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Type: Dissertação
Issue Date: 31-Jul-2017
Authors: PANTOJA, Laudreísa da Costa
First Advisor: KHAYAT, André Salim
Title: Estudo da resposta terapêutica e prognóstico de pacientes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda com fusões gênicas em um hospital de referência do Pará
Citation: PANTOJA, Laudreísa da Costa. Estudo da resposta terapêutica e prognóstico de pacientes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda com fusões gênicas em um hospital de referência do Pará. Orientador: André Salim Khayat. 2017. 51 f. Dissertação (Mestrado em Oncologia e Ciências Médicas) Núcleo de Pesquisas em Oncologia, Universidade Federal do Pará, Belém, 2018. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br/jspui/handle/2011/10836. Acesso em:.
Resumo: Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é a principal neoplasia que acomete crianças e adolescentes, correspondendo a 25% dos tipos de câncer nesta faixa etária. Trata-se de uma neoplasia do sistema hematopoiético e pode ser classificada por morfologia, imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular. Apesar dos avanços no tratamento, até um quarto dos pacientes com LLA ainda apresentam recaída, tendo associação com alterações genéticas recorrentes. Nos últimos anos, esforços intensivos são dedicados para identificar alterações genéticas que contribuam para a leucemogênese, que influenciem a resposta ao tratamento e que possam ser aplicadas na clínica como novas ferramentas de prognóstico e/ou alvos terapêuticos. Neste sentido, este projeto objetiva avaliar a resposta terapêutica e o prognóstico de pacientes com diagnóstico de leucemia linfóide aguda portadoras das principais fusões gênicas que possuem importância de diagnóstico, prognóstico e no direcionamento de ações terapêuticas da LLA como a TCF3-PBX1, MLL-AF4, BCR-ABL, TEL-AML1 e SIL-TAL, em pacientes pediátricos de um centro de referência do Estado do Pará. Material e Métodos: As amostras de medula óssea e sangue periférico foram extraídos de 55 pacientes de 0 a 18 anos, portadoras de LLA e realizada coleta de dados do prontuário. As amostras foram submetidas a técnica de RT-PCR para pesquisa das fusões gênicas. Resultados: Os pacientes com idade superior a 10 anos foram mais refratários ao tratamento inicial (p=0,017). A leucometria inicial apresentou média de 92.235 leucócitos e 35,3% apresentavam leucometria maior 50.000, sendo classificados com alto risco (p=0,000) eapresentaram outros fatores de mau prognóstico como faixa etária de pior prognóstico (p=0,004) e classificação de Egil de LLA T (p= 0,001). A frequência de fusões foi de BCR-ABL11%; MLL-AF4 3,6%; TEL-AML1 7,2%, E2A-PBX1 21,8% e SIL-TAL 5,4%. Os pacientes com fusão TEL-AML1 eram AR em sua maioria (p=0,026), os com MLL-AF4 apresentaram OR=1.33 para óbito, e todos foram a óbito (p=0,019), e os com SIL-TAL possuíam idade desfavorável ao diagnóstico, (p=0,017) e leucometria inicial maior que 50.000 (p=0,039). A refratariedade ao tratamento inicial foi de 9%, recidiva 18% e óbito 14,5%, não estando significamente associada ao gênero, idade, contagem leucocitária ao diagnóstico, linhagem celular ou presença de fusões neste limitado número de pacientes, exceto pela fusão MLLAF4em lactentes que apresentou razão de chance para óbito de 1,33 (p=0,019) e todos morreram. Conclusão: A população estudada possui pior prognóstico mesmo naqueles pacientes com características genéticas favoráveis como a fusão TEL-AML1. Nesta pesquisa a frequência das fusões foi elevada e associada a outros fatores prognósticos como idade maior que 10 anos e hiperleucocitose inicial contribuiu para um pior prognóstico e diminuição da resposta terapêutica. Além disso a fusão MLL-AF4 em lactentes isoladamente apresentou risco elevado para óbito. Os resultados do tratamento em crianças com LLA podem ser reflexo das condições de assistência à saúde, situação socioeconômica e outros fatores genéticos associados.
Abstract: Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the main neoplasia that affects children and adolescents, accounting for 25% of all types of cancer in the age group. It is a hematopoietic system neoplasia. and can be classified by several types of cell morphology, immunophenotyping, cytogenetic and molecular biology. Despite advances in treatment, up to a quarter of patients with ALL are still relapsed, and are associated with recurrent genetic conditions. In recent years, intensive efforts have been devoted to identifying the genetic factors that contribute to a leukemogenesis, influence a response to treatment and which are applied in the clinic as new prognostic tools and/or as new therapeutic targets. In this sense, this project aims to evaluate the therapeutic response and prognosis of patients with acute lymphoblastic leukemia carriers of the main genetic fusions that are believed to play an important role in the diagnosis, prognosis and targeting of therapeutic actions of ALL, such as a TCF3-PBX1, MLL-AF4, BCR-ABL, TEL-AML1 and SIL-TAL, in pediatric patients at a referral center in the State of Pará. Material and Methods: Bone marrow and peripheral blood samples were extracted from 55 patients from 0 to 18 years, with ALL, which were also submitted to data collection. Their samples were submitted to RT-PCR technique to investigate the main fusions found in leukemias. Results: Patients older than 10 years were more refractory to treatment than the other patients (p=0.017). The initial leukometry presented a mean of 92.235 leukocytes and 35.3% presented leukometry greater than 50.000, being a higher risk factor (p=0.000) and present other factors of poor prognosis as age group (p= 0.004) and Egil classification of ALL T (p= 0.001). The frequency of fusions was BCRABL-11%; MLL-AF4 = 3.6%; TEL-AML1 - 7.2%, E2A-PBX1 - 21.8% and SIL-TAL 5.4%. Patients with TEL-AML1 fusion were mostly HR (p=0.026, OR= 0.82 e IC= 0.68– 0.99), those with MLL-AF4 presented a relative risk for death of 1.33, and all died (p=0.019), those with SIL-TAL had an unfavorable age at diagnosis (greater than or equal to 10 years) (p=0.017) and initial leukometry greater than 50.000 (p=0.039). The refractoriness of the initial treatment was 9%, recurrence 18% and death 14.5%, not being significantly associated with gender, age, leukocyte count at diagnosis, cell line or presence of fusions in this limited number of patients, except for the MLL-AF4 fusion that presented a death chance ratio of 1.33 (p = 0.019) and all pacients died. Conclusion: The population studied has a worse prognosis even in those patients with favorable genetic characteristics such as TEL-AML1 fusion. The frequency of fusions in this research was high, and associated with other prognostic factors such as age greater than 10 years and initial hyperleukocytosis contributed to a worse prognosis and decrease of the therapeutic response and in addition, MLL-AF4 fusion in infants alone presented a high risk for death. The outcomes in children with ALL may be a reflection of health care conditions, socioeconomic status, and other associated genetic factors.
Keywords: Fusões gênicas
LLA
Leucemia na criança
Prognostico de leucemia
Resposta terapêutica de LLA
Concentration Area: ONCOLOGIA
Research Line: PATOLOGIA, CLÍNICA E TERAPIA ONCOLÓGICA
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA::CLINICA MEDICA::CANCEROLOGIA
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal do Pará
Institution Acronym: UFPA
Department: Núcleo de Pesquisas em Oncologia
Program: Programa de Pós-Graduação em Oncologia e Ciências Médicas
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
Source: 1 CD-ROM
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