Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular - PPGQMMM/ICS

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Acesso aberto (Open Access)
Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3- metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre
(Universidade Federal do Pará, 2017-08-03) COSTA, Clauber Henrique Souza da; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517
O colesterol é uma substância de extrema importância para todos os animais. Entretanto, seu alto nível no corpo humano está ligado às duas principais doenças que mais matam no mundo: cardiopatia isquêmica e AVC. Um dos medicamentos sintéticos já utilizados no tratamento da hipercolesterolemia são as estatinas, inibidoras da 3-hidroxi-3-metilglutaril Coezima A redutase (HMGR), que agem principalmente no fígado inibindo a conversão do substrato HMG-CoA em ácido mevalônico, que é o metabólito precursor do colesterol. Realizou-se estudos de Dinâmica Molecular (DM) combinados com Análise de Componentes Principais (PCA) para verificar o mecanismo das mudanças conformacionais do domínio Flap no Cterminal (resíduos His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 e His866) após a ligação do substrato e de estatinas eficientes na inibição da enzima HMGR. Um total de 500 ns de Tempo de simulação de DM foram realizados neste estudo. Empregou-se cálculos de Energias Livres de Ligação, que indicaram que o mecanismo estrutural do Flap está relacionado diretamente com a ação da proteína HMGR, uma vez que esse domínio controla o acesso ao sítio ativo da enzima. Os resultados mostram também que a modificação estrutural do Flap aumenta a contribuição energética do sistema ao permitir maiores interações com os resíduos catalíticos e, consequentemente, a capacidade de inibir a produção do colesterol, como foi observado para a His866 catalítica, que tem contribuição bastante favorável quando o Flap está no estado fechado, com energia de -14,802 Kcal/mol, e quando o Flap passa para o estado aberto a contribuição é menos favorável, com -1,022 Kcal/mol, para o inibidor 1, mostrando que no estado fechado o resíduo catalítico está envolvido diretamente e contribui de modo favorável para o sistema, nos levando a uma melhor compreensão das mudanças conformacionais de HMGR após a ligação dos ligantes estatínicos e substrato HMG-CoA.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo teórico da reação de metilação da proteína lisina metiltransferase (pkmt)
(Universidade Federal do Pará, 2019-10-09) GOMES, Guelber Cardoso; LIMA, Anderson Henrique Lima e; http://lattes.cnpq.br/2589872959709848; https://orcid.org/0000-0002-8451-9912; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517
O câncer é um dos principais alvos na pesquisa acadêmica e seu entendimento está relacionado à regulação genica através da metilação das histonas. A proteína G9a é a responsável pela metilação da Lisina 9 da histona 3 (H3K9), a qual pode realizar uma ou duas metilações neste resíduo específico. Desta forma, foi utilizado técnicas computacionais para descrever esta reação através de simulação QM/MM usando as técnicas de SEP, PMF no programa Dynamo e o mecanismo no programa AMBER com os métodos AM1, AM1D, PM3, PM6 e RM1 determinando o melhor método e os parâmetros para descrever a reação. Os resultados mostram que a reação para a desprotonação da Lisina 9 apresentou melhores valores no programa Amber18, ficando próximo do esperado através de uma transferência direta da Lisina 9 para a Tirosina 1154 com o método RM1 e barreira de energia de 27,15 kJ/mol. A transferência do grupo metil da molécula de SAM para a Lisina 9 mostrou que o método PM6 utilizando a técnica de PMF do programa Dynamo apresentou uma barreira de energia de 72,80 kJ/mol o qual é próximo ao obtido através dos dados experimentais.
Acesso aberto (Open Access)
Simulação computacional do mecanismo catalítico da enzima catecol o-metiltransferase
(Universidade Federal do Pará, 2017-02-16) SILVA, Edson Leandro de Araújo; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/ 0000-0001-7270-1517
Reações de transferência de metil são muito importantes em sistemas biológicos, sendo a enzima catecol O-metiltranferase catalisa a reação de transferência de um grupo metil do substrato S-adenosilmetionina para dopamina. Esta enzima está relacionada com a doença de Parkinson que trata-se de uma doença neurodegenerativa que afeta de 7 a10 milhões de pessoas da população mundial, principalmente a parcela com mais de 60 anos. Devido a importância da reação catalisada por esta enzima, ferramentas computacionais em conjunto com métodos da mecânica quântica foram utilizadas para o estudo do mecanismo de reação da transferência de metil da S-adenosilmetionina para dopamina. Neste estudo, a presença ou não do íon Mg2+ na reação e mudanças na estrutura da dopamina para catecol e fenol foram levadas em consideração a fim de propor a região quântica mais adequada para futuros trabalhos de simulação no meio enzimático. Os métodos utilizados incluem o método semiempírico PM6, o ab initio DFT e o de perturbação MP2, onde o primeiro método apresentou destaque na descrição de todas as reações estudadas. A reação com o catecol no solvente apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 18,62 kcal/mol (PM6); 9,91 kcal/mol (DFT); 14,44 kcal/mol (MP2). A presença do íon Mg2+ na mesma reação com o catecol apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 24,55 kcal/mol (PM6); 15,99 kcal/mol (DFT); 17,39 kcal/mol (MP2). O modelo de solvatação PCM foi usado com o intuito de estudar a reação de referência na água do sistema enzimático e analisar as barreiras de energia da reação na água e comparar com barreiras obtidas no gás.

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