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Acesso aberto (Open Access)
Análise de citocinas no soro de pacientes com câncer gástrico
(Universidade Federal do Pará, 2017-08-16) HAGE, Pedro Antônio Mufarrej; CALCAGNO, Danielle Queiroz; http://lattes.cnpq.br/1326603355062154
Apesar da redução na incidência mundial do câncer gástrico, essa neoplasia continua sendo a segunda maior causa de morte por câncer no mundo. O diagnóstico tardio ocorre, principalmente, devido à ausência de sintomas ou à presença de sintomas não específicos nos estágios iniciais da doença. Nesse caso, poucas opções terapêuticas eficientes estão disponíveis, resultando em altas taxas de morbidade e mortalidade. O estudo contínuo de novas estratégias para o diagnóstico precoce, definição do prognóstico e identificação de novos métodos terapêuticos é de grande interesse nesse tipo neoplásico. No presente estudo, foi realizada a quantificação de proteínas inflamatórias candidatas a biomarcadores no soro de 19 pacientes com adenocarcinoma gástrico e 13 indivíduos saudáveis para constituirem o grupo controle do experimento. A metodologia utilizada para quantificação de proteínas foi o sistema MAGPIX e o painel de biomarcadores Bio-Plex Pro Human Pro-Cytokine, Chemokine and Growth Factors. Na comparação entre pacientes com adenocarcinoma e grupo controle, foi observado níveis elevados de IL-1β,IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL12, IL-15, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, MIP1α, RANTES e VEGF no soro de pacientes com adenocarcinoma. Em relação as características clinicopatologicas, foi observado aumento da expressão de IL-5, IL-7, IL-10 e IL-17A no adenocarcinoma gástrico do tipo difuso em relação ao intestinal. Adicionalmente, a associação da expressão das citocinas em tumores gástricos com a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de recaída (PFS) foram realizadas usando a KM Plotter Online Tool. A superexpressão de G-CSF, GM-CSF e VEGF no tumor foi associado com a menor OS e PFS dos pacientes com câncer gástrico, entretanto a superexpressão de IL-10 foi associada apenas com PFS. Assim, podemos concluir que as citocinas IL-1β, IL-1RA, IL-2,IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, G-CSF, GM-CSF,IFN-γ, MIP1α, RANTES e VEGF são potenciais biomarcadores de câncer gástrico, e que o adenocarcinoma do tipo difuso pode está relacionados a uma maior resposta inflamatória em relação ao tipo intestinal. A análise de sobrevida sugere que elevados níveis de IL-10, G-CSF, GM-CSF e VEGF no soro possam ser utilizados como biomarcadores de prognóstico dos pacientes com câncergástrico.
Acesso aberto (Open Access)
Avaliação da atividade antineoplásica dos fármacos metformina e mebendazol isolados e em associação em linhagem celular de câncer
(Universidade Federal do Pará, 2018) SILVA, Karla de Assis; KHAYAT, André Salim; http://lattes.cnpq.br/6305099258051586
O câncer gástrico será responsável por 782.685 óbitos em todo o mundo no ano de 2018, sendo a quinta causa mais comum de câncer no mundo e a quarta no Brasil. Por não apresentar sintomas patognomônicos, o diagnóstico do câncer gástrico acontece de forma tardia na maioria dos casos. Além disso, esta doença é amplamente resistente à quimioterapia citotóxica e à radioterapia, sendo a cirurgia de ressecção o tratamento que oferece maior potencial de cura. O adenocarcinoma é o subtipo de câncer de estômago mais comum, com incidência superior a 90%. Os fatores de risco para esta patologia são múltiplos e incluem aspectos genéticos, ambientais e alimentares. Os fármacos metformina e mebendazol, hoje utilizados nos tratamentos da diabetes e infecções parasitárias, respectivamente, apresentaram efeitos antineoplásicos em estudos de vários tipos de câncer. Para a metformina, foram descritos diversos possíveis mecanismos de ação anticâncer, entre eles a ativação da via LKB1/AMPK/mTOR. Já o mebendazol impede a polimerização tubulinas, inibindo o crescimento e o poder de invasão das células cancerígenas. Sendo assim, o presente estudo tem como objetivo a avaliação do efeito da metformina e do mebendazol conhecidos por seus potenciais efeitos antineoplásicos e baixa toxicidade, de forma isolada e em associação na linhagem AGP01 (estabelecida a partir de células neoplásicas presentes no líquido ascítico de um indivíduo com câncer gástrico do tipo intestinal). Para este fim, foram realizados os seguintes testes in vitro: citotoxicidade do MTT, avaliação de viabilidade/apoptose e necrose, análise de ciclo celular e ensaio de migração. A metfomina apresentou CI50 de 6,2mM e o mebendazol CI50 de 300nM administrados isoladamente, ao serem combinados houve um efeito sinérgico com novos valores de CI50 de 1,8mM e 88nM, respectivamente. Na migração celular a metformina inibiu a migração a partir do tempo de 12h e o mebendazol a partir do tempo de 24h, a combinação dos fármacos não demonstrou alteração no tempo de inibição, porém aumentou a confiabilidade do teste. Os fármacos mebendazol e metformina induziram a morte celular por apoptose e impediram a progressão do ciclo celular, aumentando a porcentagem de células na fase G1/G0 e diminuindo a porcentagem de células na fase S e G2/M. estes dados confirmam, ao menos em parte, os efeitos antineoplásicos destes fármacos.
Acesso aberto (Open Access)
Papel do gene PIWIL1 como possível agente no processo de transição epitélio-mesenquimal no câncer gástrico
(Universidade Federal do Pará, 2019) PAIVA, Juliana Albuquerque Pinto; KHAYAT, André Salim; http://lattes.cnpq.br/6305099258051586
O gene PIWI-LIKE PROTEIN 1 (PIWIL1) surgiu como um alvo atraente para o câncer gástrico, uma vez que estudos têm demonstrado que a proteína PIWIL1 é expressa em níveis aumentados em tecidos cancerígenos, células-tronco e células germinativas, porém é ausente em tecidos somáticos normais, caracterizando-a como uma proteína-alvo muito interessante para o tratamento desta neoplasia, visto que a maioria das células não cancerígenas não seria afetada por efeitos citotóxicos. Embora informações relevantes sobre o possível papel da PIWIL1 na carcinogênese do câncer gástrico sejam fornecidas pela literatura atual, os mecanismos moleculares envolvidos nesse processo carcinogênico permanecem pouco esclarecidos. Portanto, com o objetivo de investigar os mecanismos moleculares pelos quais a PIWIL1 confere vantagens às células cancerígenas, a tecnologia de CRISPR/Cas9 foi empregada, a fim de realizar o knockout permanente do gene PIWIL1 na linhagem celular de câncer gástrico AGP01. Após o knockout, foram realizados experimentos para avaliar o efeito desta alteração molecular sobre a capacidade de migração e invasão da linhagem, bem como sobre a expressão de genes envolvidos nestes dois mecanismos celulares. Os resultados demonstraram que o knockout do gene PIWIL1 causou uma diminuição significativa na capacidade de migração da AGP01 após 24 horas, assim como uma diminuição significativa na capacidade invasão celular. Além disso, os resultados de expressão gênica revelaram 26 genes (cinco superexpressos e 21 hipoexpressos – quando comparadas às linhagens antes e após o knockout) que codificam proteínas envolvidas nos processos celulares de invasão e migração. De acordo com a literatura atual, nove desses 26 genes (DOCK2, ZNF503, PDE4D, ABL1, ABL2, LPAR1, SMAD2, WASF3 e DACH1) possivelmente estão relacionados aos mecanismos utilizados pela PIWIL1 para promover efeitos carcinogênicos relacionados à migração e à invasão, uma vez que suas funções são consistentes com a alteração observada (superexpresso ou hipoexpresso após o knockout). Em conjunto, esses dados reforçam a ideia de que a PIWIL1 deve desempenhar um papel crucial na via de sinalização do câncer gástrico, regulando vários genes envolvidos nos processos de migração e invasão, portanto, seu uso como alvo terapêutico pode gerar resultados promissores no tratamento deste tipo de câncer.