Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular - PPGQMMM/ICS

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Acesso aberto (Open Access)
Aspectos teóricos da interação entre compostos cefalosporínicos e a Proteína 5 de Ligação à Penicilina de Escherichia coli usando Dinâmica Molecular
(Universidade Federal do Pará, 2018-08-04) OLIVEIRA, Amanda Ruslana Santana; BARROS, Carlos Augusto Lima; http://lattes.cnpq.br/8902921733540173
A Escherichia coli é um bacilo Gram-negativo anaeróbico que naturalmente habita o intestino de mamíferos. As doenças surgem quando a bactéria alcança outros órgãos do nosso corpo, causando infecções, principalmente no trato urinário de mulheres, devido à proximidade da uretra feminina com o ânus. No tratamento destas infecções são usados antibióticos que combatem a bactéria, tais como antibióticos da classe de cefalosporinas, que constituem o grupo com o maior número de antibióticos β-lactâmicos em uso clínico. Estes compostos são capazes de inibir a função enzimática das Proteínas de Ligação à Penicilina (PBP, do inglês Penicillin-Binding Proteins), que é responsável pela etapa final de biossíntese do peptidoglicano, componente essencial para a sobrevivência das bactérias. Neste trabalho, os compostos antimicrobianos cefoxitina, cefuroxima, cefotaxima, cefalotina, cefixima, cefmetazole e ácido 7-aminocefalosporânico, foram escolhidos com base em estudos experimentais de atividade biológica no combate ao patógeno oportunista Gram-negativo Pseudomonas aeruginosa, para serem estudados teoricamente, por meio de simulações de Dinâmica Molecular (DM), cálculos de energia livre de ligação e energia de interação por resíduo, para a determinação de sua potencial atividade biológica na inibição da função enzimática da PBP específica de E. coli, a Proteína 5 de Ligação à Penicilina (PBP5), portanto, sua inibição leva à morte celular. Foram obtidas energias livres de ligação mais favoráveis para os ligantes cefoxitina, cefalotina e cefuroxima, -31,471 Kcal/mol, -34,225 Kcal/mol e - 35,085 Kcal/mol, respectivamente, e observou-se que os resíduos catalíticos Ser44 e His216 apresentaram contribuições energéticas mais favoráveis para o sistema formado pelo ligante cefalotina. Assim, sugere-se que a cefalotina tem excelente potencial para a inibição da função enzimática da PBP5 de E. coli, responsável pela fase final de transpeptidação da camada de peptidoglicano.
Acesso aberto (Open Access)
Avaliação farmacológica da fração ácida do óleo de copaíba intercalada em hidróxidos duplos lamelares
(Universidade Federal do Pará, 2017-10-03) BARBOSA, Aline da Silva; QUEIROZ, Luana Melo Diogo de; http://lattes.cnpq.br/9775224837043003; https://orcid.org/ 0000-0001-5036-5639
O óleo de copaíba é tradicionalmente usado na região Amazônica do Brasil para o tratamento da dor e inflamação. A fração ácida do óleo de copaíba (FAOC) é constituída por diterpenos e, dentre eles, o ácido copálico destaca-se como componente majoritário, sendo dotado de atividade anti-inflamatória in vitro. Além da pesquisa por novos princípios ativos, há também interesse em modelos de administração que venham otimizar a ação de fármacos. Para isso, uma alternativa é a liberação controlada de fármacos, que pode ser obtida através da intercalação destes em Hidróxidos duplos lamelares (HDLs). Nesse sentido, esta pesquisa objetivou avaliar a atividade antinociceptiva e anti-inflamatória da FAOC e da FAOC intercalada em HDL (FAOC-HDL) em modelos in vivo de nocicepção e inflamação. Foram utilizados camundongos (Mus musculus) machos (4 a 6 semanas de idade, 25-35g de peso) divididos em grupos (n=6) e tratados por via oral (0,1 mL/10g), com controle negativo (veículo), HDL, FAOC, FAOC-HDL, e controle positivo, 1h, 24h ou 48 horas. Primeiramente foi determinada a dose efetiva mediana (DE50) e em seguida foram realizados os modelos experimentais de contorção abdominal induzido por ácido acético, teste de formalina, edema de orelha induzido por óleo de cróton, o teste de edema de pata induzido por carragenina e, a peritonite induzida por carragenina. A DE50 encontrada para a FAOC de 98 mg/kg e para a FAOC-HDL de 222,9 mg/kg, ambas as doses foram usadas nos tratamentos dos testes posteriores. Após 1h de tratamento a FAOC (98 mg/kg) e a FAOC HDL (222,9 mg/kg) inibiram significativamente o número de contorções abdominais respectivamente em: 49,99% (22,67± 1,56) e 56,99% (19,5 ± 2,69); o tempo de lambidas da pata no teste de formalina em 28,93% (113,6 ± 12,45) e 60,79% (62,67 ± 11,02) na segunda fase do teste; o desenvolvimento do edema de orelha em 25,59% (2,53 ± 0,21) e 47,65% (1,78 ± 0,20) e, desenvolvimento do edema de pata induzido por carragenina na 2ª e 3ª hora do teste em 39,72% (0,17 ± 0,03) e 36,04% (0,21 ± 0,03). A FAOC (98 mg/kg) e a FAOC-HDL (222,9 mg/kg) também reduziram significativamente a migração dos leucócitos totais, respectivamente em 73,17% (1,95 ± 0,38), 75,69% (1,77 ± 0,28); de neutrófilos em 62,82 % (1,61±0,31), 91,0% (0,39 ± 0,10) no teste de peritonite. Foi observado efeito significativo no tratamento com FAOC HDL (222,9 mg/kg) após 24h de tratamento, ao inibir o número de contorções abdominais em 58,34% (20,0 ± 3,97); o tempo de lambidas da pata no teste de formalina em 33,97% (98,83 ± 13,64); o desenvolvimento do edema de orelha em 57,05% (2,47 ± 0,36) e, o desenvolvimento do edema de pata na 3ª hora do teste em 30,28%, (0,27 ± 0,02). Assim, os resultados obtidos mostram efeito antinociceptivo e anti-inflamatório da FAOC e, sustentação deste efeito pela intercalação da FAOC em HDL.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3- metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre
(Universidade Federal do Pará, 2017-08-03) COSTA, Clauber Henrique Souza da; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517
O colesterol é uma substância de extrema importância para todos os animais. Entretanto, seu alto nível no corpo humano está ligado às duas principais doenças que mais matam no mundo: cardiopatia isquêmica e AVC. Um dos medicamentos sintéticos já utilizados no tratamento da hipercolesterolemia são as estatinas, inibidoras da 3-hidroxi-3-metilglutaril Coezima A redutase (HMGR), que agem principalmente no fígado inibindo a conversão do substrato HMG-CoA em ácido mevalônico, que é o metabólito precursor do colesterol. Realizou-se estudos de Dinâmica Molecular (DM) combinados com Análise de Componentes Principais (PCA) para verificar o mecanismo das mudanças conformacionais do domínio Flap no Cterminal (resíduos His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 e His866) após a ligação do substrato e de estatinas eficientes na inibição da enzima HMGR. Um total de 500 ns de Tempo de simulação de DM foram realizados neste estudo. Empregou-se cálculos de Energias Livres de Ligação, que indicaram que o mecanismo estrutural do Flap está relacionado diretamente com a ação da proteína HMGR, uma vez que esse domínio controla o acesso ao sítio ativo da enzima. Os resultados mostram também que a modificação estrutural do Flap aumenta a contribuição energética do sistema ao permitir maiores interações com os resíduos catalíticos e, consequentemente, a capacidade de inibir a produção do colesterol, como foi observado para a His866 catalítica, que tem contribuição bastante favorável quando o Flap está no estado fechado, com energia de -14,802 Kcal/mol, e quando o Flap passa para o estado aberto a contribuição é menos favorável, com -1,022 Kcal/mol, para o inibidor 1, mostrando que no estado fechado o resíduo catalítico está envolvido diretamente e contribui de modo favorável para o sistema, nos levando a uma melhor compreensão das mudanças conformacionais de HMGR após a ligação dos ligantes estatínicos e substrato HMG-CoA.
Acesso aberto (Open Access)
Modelagem molecular de inibidores da enzima tirosinase
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-21) MARTINS, Lucas de Sousa; SILVA, José Rogério de Araújo; http://lattes.cnpq.br/0925631339396542; https://orcid.org/0000-0003-2310-5107
A enzima Tirosinase (TYR), responsável pela catálise das etapas iniciais da melanogênese em vários organismos, está relacionada a diversos problemas de saúde de ordem cutânea em seres humanos. Dentre os quais destacam-se: a hiperpigmentação, melasma e o câncer de pele, nas formas não melanômica e melanoma maligno. Em geral, estas disfunções são tratadas com substâncias despigmentantes cutâneas, baseadas na inibição da enzima TYR. Porém, muitas destas substâncias onde destaca-se o ácido kójico (AK), apresentam efeitos colaterais acentuados. Tais fatores tornam a TYR um interessante alvo biológico no planejamento e desenvolvimento de protótipos à fármacos. Neste estudo, investigouse alguns potenciais inibidores da enzima TYR, em particular o AK e moléculas análogas, assim como, a Tropolona e alguns derivados de benzaldeído, relacionados estruturalmente aos substratos naturais da TYR (L-Tirosina e L-Dopa), utilizando as técnicas de Docagem Molecular, Dinâmica Molecular (DM) e o método LIE (Linear Interaction Energy), usado para calcular a energia livre de ligação dos sistemas. Especificamente aplicação da Docagem Molecular definiu o modo de ligação dos inibidores no sítio da TYR, sendo possível quantificar as interações ocorrentes nos sistemas. As simulações por DM, exibiram o comportamento da enzima com diferentes inibidores e a forma como esses agem quando complexados com a enzima TYR, utilizando-se na simulação um modelo dummy atom de cobre. Sendo assim, os resultados do LIE mostraram concordância com os resultados experimentais, obtendo um R2 de 0,91 em uma regressão linear LIE vs Experimental, e isso possibilitou analisar as estimativas energéticas por resíduo da enzima em relação aos inibidores, onde percebeu-se que a Tropolona, AK, MOL2 e MOL3 fazem interações diretas com resíduos importantes para o sítio ativo da TYR. Assim sendo, os resultados alcançados neste trabalho contribuem de maneira significativa para a ciência a cerca a inibição da enzima TYR, ajudando no combate aos males provenientes de irregularidades no ciclo de produção de melanina nos organismos.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados da associação molecular benzonidazol e metronidazol
(Universidade Federal do Pará, 2018-09-25) COSTA, Fernanda Menezes; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
A Doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, ainda possui altos índices de contágio nos dias atuais, sobretudo, na região Amazônica. Após a contaminação, o ciclo infectivo da doença possui duas fases: aguda e crônica. A fase aguda é, na maioria dos casos, assintomática e tratada com maior eficiência, no entanto, a fase crônica é sintomática e não possui tratamento comprovadamente eficiente. Para tratar a doença, existe apenas um medicamento disponível, o genérico benzonidazol ou Rochagan®, distribuído gratuitamente, que deve ser administrado por 60 dias, aproximadamente. Entretanto, o benzonidazol possui baixa eficiência, conseguindo ser eficaz apenas na fase aguda (assintomática). Além disso, o medicamento costuma causar efeitos colaterais graves nos pacientes clínicos, ocasionando muitas vezes rejeição ao tratamento. A modelagem molecular tem se tornado uma importante ferramenta no planejamento de novos fármacos, utilizando o método DFT para avaliar o potencial de novas potentes moléculas. Nesse sentido, o principal objetivo deste trabalho foi planejar novos derivados utilizando modificações moleculares do benzonidazol e metronidazol para a alteração de sua capacidade redox. Com essa finalidade, foi realizado um estudo teórico de dois derivados do benzonidazol, utilizando associação molecular e o aumento da cadeia. A partir do estudo teórico, esta associação molecular entre o benzonidazol e o metronidazol, pode desenvolver novos derivados menos tóxicos que o benzonidazol. Os dois derivados planejados foram sintetizados em laboratório utilizando as metodologias clássicas de substituição eletrofílica e nucleofílica, esterificação, alquilação e nitração. De acordo com seus valores de HOMO, LUMO, potencial de ionização e afinidade eletrônica, foi possível observar que os compostos nibendazol 1 e nibendazol 2 têm uma capacidade redox inferior quando comparados ao benzonidazol. Os valores de GAP mostraram os derivados são menos reativos que o benzonidazol. Com os gráficos de HOMO e LUMO, mostram que os anéis nitroimidazólicos possuem alta capacidade elétron-retiradora, assim como o grupo benzila possui alta capacidade elétron-doadora. Estas propriedades mudam de acordo com a posição do grupo metil ou do átomo de nitrogênio no anel azólico dos compostos derivados.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, síntese e avaliação dos derivados da edaravona quanto à atividade antioxidante
(Universidade Federal do Pará, 2018-03-28) AIRES, Wanessa Castilho; OLIVEIRA, Karen Renata Matos; http://lattes.cnpq.br/3032008039259369; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/ 0000-0003-4072-7573
A edaravona é um fármaco liberado no mercado japonês, indicado no tratamento e prevenção de acidente vascular cerebral, relacionados a isquemia. Sua ação decorre de sua capacidade sequestradora dos radicais livres liberados no evento isquêmico. No entanto, seu uso acarreta efeitos toxicológicos renais. Portanto, neste presente trabalho, um novo derivado bioisostérico da edaravona foi proposto, pela mudança do anel pirazolona para indolona. A capacidade antioxidante foi determinada através de métodos computacionais. Os cálculos foram realizados no programa Gaussian, através do método B3LYP, com conjunto de bases 6-31G(d,p), implementado no programa Gaussian. A atividade antioxidante foi prevista a partir do HOMO, LUMO, Gap, potencial de ionização (PI) e energia da dissociação de ligação (EDL). Os cálculos indicaram que os compostos análogos apresentaram maiores valores de ClogP comparados à edaravona, indicando maior facilidade em ultrapassar as barreiras biológicas com maior caráter lipossolúvel. Também foi constatado que derivado, denominado imidazona, apresentou maior potencial como antioxidante que a edaravona. A presença da metila na posição 2 do anel heterocíclico foi determinante para a formação de estruturas de ressonância mais estáveis para a forma semiquinona. Todos os novos derivados propostos se mostraram extremamente promissores com capacidade antioxidante superior a edaravona.
Acesso aberto (Open Access)
Simulação computacional do mecanismo catalítico da enzima catecol o-metiltransferase
(Universidade Federal do Pará, 2017-02-16) SILVA, Edson Leandro de Araújo; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/ 0000-0001-7270-1517
Reações de transferência de metil são muito importantes em sistemas biológicos, sendo a enzima catecol O-metiltranferase catalisa a reação de transferência de um grupo metil do substrato S-adenosilmetionina para dopamina. Esta enzima está relacionada com a doença de Parkinson que trata-se de uma doença neurodegenerativa que afeta de 7 a10 milhões de pessoas da população mundial, principalmente a parcela com mais de 60 anos. Devido a importância da reação catalisada por esta enzima, ferramentas computacionais em conjunto com métodos da mecânica quântica foram utilizadas para o estudo do mecanismo de reação da transferência de metil da S-adenosilmetionina para dopamina. Neste estudo, a presença ou não do íon Mg2+ na reação e mudanças na estrutura da dopamina para catecol e fenol foram levadas em consideração a fim de propor a região quântica mais adequada para futuros trabalhos de simulação no meio enzimático. Os métodos utilizados incluem o método semiempírico PM6, o ab initio DFT e o de perturbação MP2, onde o primeiro método apresentou destaque na descrição de todas as reações estudadas. A reação com o catecol no solvente apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 18,62 kcal/mol (PM6); 9,91 kcal/mol (DFT); 14,44 kcal/mol (MP2). A presença do íon Mg2+ na mesma reação com o catecol apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 24,55 kcal/mol (PM6); 15,99 kcal/mol (DFT); 17,39 kcal/mol (MP2). O modelo de solvatação PCM foi usado com o intuito de estudar a reação de referência na água do sistema enzimático e analisar as barreiras de energia da reação na água e comparar com barreiras obtidas no gás.

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