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Avaliação da toxicidade e correlação com polimorfismos no gene de reparo X-RCC1 em pacientes com neoplasias do trato gastrointestinal submetidos a radio e quimioterapia
(Universidade Federal do Pará, 2015-12-18) SOUZA, Paulo Gustavo Cavalcanti de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
As neoplasias do trato gastrointestinal constituem um importante problema de saúde pública no Brasil, como consequência de sua alta incidência e mortalidade. A radioterapia desempenha um papel fundamental como parte nos tratamentos dos tumores gástricos e de reto. O acúmulo de conhecimento na radiobiologia e os recentes avanços no entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos no comportamento das células tumorais e dos tecidos normais às radiações ionizantes têm demonstrado o importante papel dos genes de reparo do DNA. O gene XRCC-1 (do inglês, x-ray repair cross complementing) desempenha importante papel no reparo das lesões radioinduzidas, atuando na resposta das lesões de fita única através do reparo por excisão de base (BER). Polimorfismos do gene XRCC-1 podem influenciar na resposta do paciente à radioterapia, assim como na toxicidade apresentada nos mesmos. No presente estudo avaliamos a ocorrência de toxicidade em pacientes com câncer de estômago e reto submetidos ao tratamento com radio e quimioterapia e sua relação com a ocorrência de dois polimorfismos do gene XRCC1, C194T (rs1799782) e do tipo INDEL 4 pb GGCC (rs3213239). Encontramos uma taxa de toxicidade aguda de 64,5 %, mas somente 24,5 % com graus 3 ou 4. As taxas de toxicidades específicas graus 3 ou 4 encontras foram 16,3 % de diarreia, 6% dermatite e 6% náuseas. Não houve correlação significativa entre os polimorfismos C194T (rs1799782) e INDEL (rs3213239) e as toxicidades relatadas, exceto quando avaliamos separadamente os pacientes com neoplasia de reto. Nestes, o alelo T do C194T, seja em homozigose ou heterozigose com alelo dominante está relacionada a uma maior incidência de náuseas com um risco 10,5 vezes maior e p= 0,03. Apesar desta correlação positiva, acreditamos que o úmero de pacientes do nosso estudo foi insuficiente para encontrarmos correlação entre as outras toxicidades e os polimorfismos.
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Avaliação do polimorfismo INDEL no gene TYMS em associação a resposta quanto ao uso de fluoropirimidinas em pacientes portadores de neoplasias do trato gastrointestinal
(Universidade Federal do Pará, 2014-02-26) COSTA, Danielle Feio da; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Introdução: O câncer consiste em um problema de saúde publica mundial, com estimativa de 27 milhões de casos novos e 17 milhões de mortes por câncer no ano de 2030. No Brasil, as estimativas para o câncer no ano de 2014, apontam a ocorrência de aproximadamente 580 mil casos novos. As fluoropirimidinas são usadas nos principais esquemas quimioterápicos direcionados a tumores do trato gastrointestinal. Nos últimos anos muito se tem investigado sobre causas de respostas individuais diferenciadas em relação ao tratamento quimioterápico; dessa forma têm-se buscado uma terapia individualizada que possa maximizar a eficácia dos medicamentos e minimizar os efeitos adversos associados aos fármacos. Objetivamos buscar a associação do INDEL (rs16430) do gene TYMS com o padrão de resposta ao tratamento oncológico de fármacos com base em fluoropirimidinas, de maneira a contribuir para o desenvolvimento da medicina personalizada. Material: Estudadas 151 amostras de sangue periférico de pacientes oncológicos tratados com fluoropirimidinas, da população da região amazônica brasileira com elevado grau de mistura interétinica. Foi genotipado um polimorfismo INDEL (rs16430) no gene TYMS envolvido na resposta ao tratamento com uso de fluoropirimidinas. Resultados: A investigação relatou que a maioria dos pacientes tinha doença avançada no momento do diagnóstico; 32,7% receberam tratamento com intenção paliativa; e 22,8% tratamento neoadjuvante. Nossos resultados evidenciam que o polimorfismo INDEL no gene TYMS demonstrou ter um efeito de proteção à progressão tumoral (p=0,033). Pacientes tratados com fluoropirimidinas que eram homozigotos selvagens (INS/INS) apresentaram uma proteção à progressão tumoral de 24% comparado com outros genótipos desse polimorfismo. As estimativas de ancestralidade genômica global da amostra investigada foram: 62,4% europeia; 25,2% nativo americana e 12,4% africana. Foi possível estabelecer uma correlação inversa entre o aumento da ancestralidade ameríndia e a presença de metástase (p=0,024). Conclusão: Estudos farmacogenéticos podem proporcionar uma terapia personalizada reduzindo mortalidade por toxicidades e aumentando a eficácia terapêutica, desta forma proporcionando um tratamento oncológico com melhores resultados clínicos.
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Farmacogenética do Gene TPMT na resposta A 6-Mercaptopurina, em pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda
(Universidade Federal do Pará, 2016-03-03) LIMA, Carlos Henrique Vasconcelos de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil.
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Farmacogenômica das fluoropirimidinas no tratamento oncológico personalizado
(Universidade Federal do Pará, 2016-12-29) FERNANDES, Marianne Rodrigues; BURBANO, Rommel Mario Rodriguéz; http://lattes.cnpq.br/4362051219348099
Nas últimas décadas, o câncer se tornou um evidente problema de saúde pública mundial. O esquema terapêutico com base em Fluoropirimidinas tem sido a conduta quimioterápica mais utilizada em todo o mundo em vários tipos de tumores sólidos, incluindo câncer gástrico e colorrectal. Do total de pacientes tratados com 5-Fluorouracil (5-FU), de 10-40% apresentam toxicidades severas, em geral estes casos resultam em hospitalizações prolongadas e onerosas. O principio da medicina personalizada consiste em estudar as respostas a medicamentos baseados na informação genômica individual. O elevado grau de miscigenação é um desafio para a implementação mundial da medicina personalizada na prática clínica. Poucos estudos na literatura especializada relataram a influência de marcadores farmacogenômicos em populações miscigenadas como a população brasileira. O objetivo deste estudo foi investigar a variabilidade farmacogenômica de diferentes biomarcadores em farmacogenes envolvidos na via de metabolismo das Fluoropirimidinas em pacientes com câncer gástrico ou câncer colorrectal, subestuturados de acordo com a resposta e toxicidade ao tratamento. Para a realização da investigação utilizamos 216 pacientes com câncer colorretal ou gástrico que receberam tratamento quimioterápico a base de 5-FU. Foram investigados 33 polimorfismos genéticos em 17 farmacogenes (ABCB1, ABCC2; ABCC4; ABCG2, CYP2A6, DPYD, FPSG, ITGB5, MTHFR, SLC22A7, SLC29A1, TP53, TYMS, UMPS, GGH, RRM1, TYMP) envolvidos na via de metabolizacão das fluoropirimidinas. Nossos resultados demonstraram que 77.3% dos pacientes apresentaram algum tipo de toxicidade relacionada ao tratamento com 5-FU e destes, 22% apresentaram toxicidades severas classificadas em grau 3 e 4. O óbito ocorreu em 23 pacientes, onde três casos foram relacionados à toxicidade e quatro casos com a progressão tumoral e toxicidade quimioterápica. O subestruturamento populacional não foi influente nos resultados de associação para os polimorfismos farmacogenéticos com o uso de 5-FU. O gene FPGS (rs4451422) mostrou-se significativo em associação com a toxicidade geral (p=0,0052; OR 0,32) e com eventos de toxicidades (p=0,0004; OR 0,22). O gene ABCC4 (rs148551) apresentou associação significativa para a resposta clínica (p=0,0056; OR 0,28). O gene SLC29A1 (rs760370) demonstrouse significativo para toxicidades de grau 3 e 4 (p=0,0033; OR 4,73). Em conclusão, devido ao elevado grau de miscigenação da população brasileira, e particularmente do Norte do Brasil, os dados gerados de farmacogenômica do 5- FU são particularmente únicos se comparados com as populações homogêneas investigadas ate o presente. Os genes ABCC4, FPGS e SLC29A1 demonstraram ser importantes biomarcadores preditivos para a medicina personalizada da terapia com uso de 5-FU.
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Investigação de polimorfismos no gene TNF em pacientes com hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas no norte do Brasil
(Universidade Federal do Pará, 2015-08-27) VALENTE, Sonia Lopes; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137; SORTICA, Vinicius de Albuquerque; http://lattes.cnpq.br/2046482071071824
A tuberculose persiste como um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas provoca um grande número de hospitalizações, podendo ser fatal se o tratamento não for interrompido. Os mecanismos da hepatite induzida pelas medicações antituberculosas ainda não foram esclarecidos e estudos sugerem que mecanismos imunológicos estão envolvidos na sua patogênese. A citocina TNF-α é um dos principais mediadores inflamatórios do sistema imunológico e variações em seus níveis parecem estar relacionadas à patogênese da hepatite induzida por fármacos. Diferenças observadas nos níveis dessa citocina podem estar relacionadas com polimorfismos no gene TNF. O conhecimento de polimorfismos no gene TNF envolvidos no desenvolvimento de hepatotoxicidade por medicações antituberculosas permitirá a utilização desses marcadores moleculares para melhorar o manejo terapêutico nesses pacientes. O presente estudo investigou a influência dos polimorfismos -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) e -857C>T (rs1799724) do TNF no desenvolvimento da hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 68 pacientes com tuberculose que apresentaram hepatotoxicidade ao esquema básico composto de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (2RHZE/4RH) e 191 pacientes sem efeitos adversos à terapia. Os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, e forneceram dados clínicos e epidemiológicos e amostras de sangue para perfil genético. Os polimorfismos foram determinados por PCR em tempo real com sondas TaqMan. Comparando a frequência dos genótipos entre os casos e controles, identificou-se uma diferença significativa na distribuição dos genótipos do SNP -1031C>T (p = 0,003). A frequência dos homozigotos -1031CC foi maior no grupo caso (8,8%) do que no grupo controle (1,6%). Os pacientes homozigotos -1031CC apresentaram um risco aumentado para o desenvolvimento de hepatotoxicidade quando comparados ao homozigotos -1031TT ou aos portadores do alelo T (OR = 8,632, p = 0,014 e OR = 11,355, p = 0,004). Concluímos que o SNP -1031C>T do gene TNF foi significativamente associado com a susceptibilidade à hepatite induzida por medicações antituberculosas na população do norte do Brasil.
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Perfil molecular em genes cyp3a4 e cyp2j2: um caminho para a farmacogenética do Rivaroxaban em uma população do Norte do Brasil
(Universidade Federal do Pará, 2014-01-23) TOSCANO, Paulo Martins; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Nos últimos anos, novos anticoagulantes têm sido desenvolvidos com o objetivo de minimizar as dificuldades encontradas no manejo clínico das drogas convencionais, porém não existem dados publicados sobre a sua farmacogenética. Diante da hipótese de que os polimorfismos relacionados à sua metabolização possam ser fonte de variabilidade genética, o presente estudo objetiva realizar inferências de epidemiologia molecular dos polimorfismos nos genes CyP3a4 (rs2246709) e CyP2j2 (rs890293), relacionados ao metabolismo do Rivaroxaban, um novo inibidor direto do fator Xa. São analisadas 136 amostras de indivíduos saudáveis de uma população do Norte do Brasil que apresenta um elevado grau de mistura interétnica. Para alcançar o objetivo farmacogenético foi realizada, em paralelo, análise de ancestralidade genômica nos indivíduos investigados. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os genótipos do CyP3a4 observados no estudo, quando comparados a todas as populações ancestrais para o polimorfismo 99365719 a>G (P<0,05). a população miscigenada do Norte do Brasil, portanto, apresentou diferença na distribuição das frequências genotípicas em relação aos grupos ancestrais, formadores de nossa população. O mesmo achado não é observado para polimorfismo do gene do CyP2j2. Destaca-se que o polimorfismo no gene do CyP3a4, na amostra investigada, sofre influência da contribuição étnica européia individual. Considerando, a elevada miscigenação que caracteriza a população local e o avanço da Farmacogenômica na medicina atual, os dados podem contribuir para a melhor compreensão da farmacogenética do novo anticoagulante.
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Pharmacogenetic polymorphisms in Brazilian-born, first-generation japanese descendants
(2009-12) PERINI, Jamila Alessandra; VASCONCELLOS SOBRINHO, Daniela de Giacomo; SANTANA, Íris Souza Conrado de; MORIGUCHI, Emilio Hideyuki; SANTOS, Ândrea Kely Campos Ribeiro dos; TSUTSUMI, Mihoko Yamamoto; SUAREZ-KURTZ, Guilherme
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Polimorfismo do Gene UGT1A1 associado à toxicidade em pacientes oncológicos tratados com irinotecano (CPT-11) em Belém/PA
(Universidade Federal do Pará, 2015-03-23) CARRERA, Jackeline de Sousa; MONTENEGRO, Raquel Carvalho; http://lattes.cnpq.br/0043828437326839
Introdução: Estudos e revisões da literatura científica internacional têm reunido dados de suporte para o papel da farmacogenômica na medicina clínica, especificadamente o genótipo UGT1A1*28 e UGT1A1*6, como preditores de toxicidade associada à terapia com CPT-11 (irinotecano), devido uma inserção de timina-adenina na região promotora TATAbox do gene UGT1A1 ou um polimorfismo de nucleotídeo único no éxon 1 do mesmo gene, causando menor expressão da enzima UGT1A1 e consequentemente menor glucuronidação do fármaco. Objetivo: Verificar a ocorrência de polimorfismos na região promotora do gene UGT1A1 e associar a presença destes com a manifestação de toxicidades ao fármaco CPT-11 em pacientes com câncer atendidos em dois Hospitais públicos especializados em oncologia em Belém/PA. Método: Os pacientes oncológicos em tratamento à base de CPT-11 foram acompanhados pelo método de acompanhamento farmacoterapêutico quanto a ocorrência de toxicidades. As reações adversas foram avaliadas de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. O estudo também analisou o material genético dos pacientes, quanto à freqüência e distribuição do polimorfismo no gene UGT1A1 por reação em cadeia de Polimerase e sequenciamento. Assim como também puderam ser avaliados os dados clínicos e epidemiológicos dos sujeitos. Resultados: Um total de 31 pacientes foram recrutados, a maioria (80,6%) tratados com regime IFL modificado (120mg/m² de irinotecano), o gênero mais freqüente foi o feminino (54,8%) e o sítio primário do tumor, predominante, foi o reto (41,9%). Dentre os 27 pacientes que puderam ser genotipados nenhum apresentou polimorfismo no éxon 1 (UGT1A1*6), mas foram detectados os seguintes alelos quanto ao polimorfismo no promotor TATA do gene, TA5/6 (3,7%), TA6/6 (44,4%), TA6/7 (37%) e TA7/7 (14,8%). Um total de 71 toxicidades foram observados em 25 pacientes. A população estudada encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p=0,135). Nosso estudo não encontrou relação significante entre as diferentes toxicidades ou RAM’s (reações adversas ao medicamento) manifestadas nos pacientes com diferentes números de alelos variantes, porém foi observado que pacientes que tinham dois alelos ou um único alelo variante teve mais intervenções médicas (redução de dose, atraso ou interrupção do tratamento) devido toxicidades, do que pacientes do alelo tipo selvagem (p=0,016). Conclusão: Os achados deste estudo demonstraram alta frequência de reações adversas ao uso de CPT-11 nos pacientes estudados, mesmo em protocolos de baixa dose, em relação a outros estudos, apesar de não terem apresentado diferença significante, sugerem a continuidade do mesmo a fim de obter maior tamanho amostral, haja vista que quando a população foi estratificada por freqüência de intervenções médicas motivadas por toxicidade, o grupo portador da mutação, heterozigota ou homozigota, apresentou maior taxa de intervenção durante o tratamento, ou seja, esses pacientes podem apresentar toxicidades mais severas que comprometam a continuidade do tratamento.
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Variabilidade do gene CYP2D6 em populações ameríndias
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-03) LEITÃO, Luciana Pereira Colares; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
A superfamília gênica Citocromo P450 é de significativa relevância para o processo de metabolização de diversos fármacos no fígado humano. O gene CYP2D6, um dos genes mais estudados devido sua vasta quantidade de variações genômicas e a baixa suscetibilidade à influência de fatores externos não genéticos que afetam o processo metabolização de mais de 20% dos fármacos comercializados. O perfil molecular do gene CYP2D6 influencia no metabolismo de diversas classes de fármacos: antidepressivos, antipsicóticos, antiarrítmicos, analgésicos opioides, agentes anticancerígenos entre outros fármacos. Entretanto, esses protocolos são desenhados, principalmente, para populações de origem europeia, não sendo adequadamente empregados em populações brasileiras, já que está é resultante de um complexo processo de miscigenação envolvendo a contribuição, principalmente, de europeus, africanos e ameríndios. Estudos farmacogenômicos em populações ameríndias são escassos. Sendo assim, na falta de dados consistentes, o estabelecimento de políticas públicas de saúde voltadas para a implementação da medicina de precisão nestas populações, e em povos miscigenados com estes grupos étnicos, fica prejudicado. Estudos genômicos capazes de analisar a heterogeneidade genética de biomarcadores associados ao processo de metabolização de diversos fármacos em populações ameríndias e miscigenadas são de grande impacto científico. Baseado nisto, o presente trabalho avaliou o perfil molecular de 22 importantes polimorfismos preditores de terapia no gene CYP2D6 em amostras de indivíduos Ameríndios Amazônicos de três tribos: Asurini do Trocará, Asurini do Koatinemo e Kayapó-Xikrin. O DNA foi extraído a partir de sangue periférico dos indivíduos estudados. As genotipagens dos polimorfismos foram realizadas por ensaios Taqman® em OpenArray®, no QuantStudio™ 12K Flex Real-Time PCR System. As análises estatísticas foram realizadas nos programas Arlequin v. 3.5.2.2, SPSS v. 12.0 e pacote estatístico do R. Além deste trabalho original foi realizada uma revisão para agrupar os dados do gene CYP2D6 em outras populações ameríndias. A partir dos resultados foi possível observar que o perfil de metabolização extensiva, normal, é o mais frequente na população ameríndia da revisão e na população ameríndia amazônica brasileira. Os perfis de importância clínica, lento e ultrarrápido, apresentou baixa frequência nas populações da revisão e não foi observado na população amazônica. Estes dados podem inferir que a população ameríndia pode ter certa proteção aos efeitos adversos e falha terapêutica relacionados a fármacos que são metabolizados pela CYP2D6.