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metadata.dc.type: Dissertação
Issue Date: 25-Feb-2019
metadata.dc.creator: DURÁN, Miguel Ángel Cáceres
metadata.dc.contributor.advisor1: BORGES, Bárbara do Nascimento
Title: Avaliação de polimorfismos dos genes Timidilato sintase, Metileno-tetrahidrofolato e Metionina sintase em tumores da mama
Other Titles: Evaluación de polimorfismos de los genes Timidilato sintasa, Metilentetrahidrofolato reductasa y Metionina sintasa en tumores de mama
metadata.dc.description.sponsorship: CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
Citation: DURÁN, Miguel Ángel Cáceres. Avaliação de polimorfismos dos genes Timidilato sintase, Metileno-tetrahidrofolato e Metionina sintase em tumores da mama. Orientadora: Bárbara do Nascimento Borges. 2019. 97 f. Dissertação (Mestrado em Neurociências e Biologia Celular) - Universidade Federal do Pará, Instituto de Ciências Biológicas, Belém, 2019. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br/jspui/handle/2011/10960. Acesso em:.
metadata.dc.description.resumo: O câncer de mama (CM) é tipo de câncer mais comum entre as mulheres no mundo e no Brasil, depois do câncer de pele não melanoma. Polimorfismos genéticos em genes da via do folato têm sido associados como fatores na etiologia desta doença. Timidilato sintase (TYMS) codifica a timidilato sintase, responsável pela conversão de desoxiuridina monofosfato (dUMP) em desoxitimidina monofosfato (dTMP). TYMS tem uma repetição em tandem polimórfica na região 5’-UTR (TSER) que contém, geralmente, uma tripla (3R) ou dupla (2R) repetição de uma sequência de 28 pb. Acredita-se que as variantes do TSER sejam funcionalmente relevantes e estejam hipoteticamente associadas ao risco de CM. Outro polimorfismo em TYMS é 1494del6, uma variação de uma sequência de 6 pb (TTAAAG) na posição 1494 da região 3'-UTR. Estas variantes alélicas estão intimamente relacionadas com o nível de expressão da enzima. Metilenotetrahidrofolato redutase codifica a 5,10-metileno-tetrahidrofolato redutase que regula o equilíbrio entre a metilação celular e a síntese de ácidos nucléicos, fornecendo grupos metil para a conversão de homocisteína em metionina. Entre os polimorfismos de MTHFR estão os SNPs C677T e A1298C que geram uma atividade enzimática reduzida que afeta a síntese dos ácidos nucleicos e a disponibilidade de grupos metil para processos bioquímicos, que podem aumentar o risco de CM. Metionina sintase codifica a metionina sintase, que catalisa a remetilação de homocisteína a metionina, um aminoácido precursor essencial da S-adenosilmetionina, que é um doador de metilo universal envolvido em reações de metilação, incluindo a metilação de DNA. O papel desse polimorfismo no risco de câncer ainda é controverso. O objetivo deste estudo foi determinar se os polimorfismos dos genes TYMS, MTHFR e MTR aumentam o risco de desenvolver CM. Para isso, foram utilizadas 61 amostras de pacientes e 35 de controles para as quais foi realizada a extração e purificação do DNA, a amplificação por PCR dos fragmentos contendo os polimorfismos e sua posterior análise diretamente através da visualização em gel, por PCR-RFLP e/ou por sequenciamento automático. Realizou-se uma análise de significância estatística para avaliar as associações de todos os polimorfismos estudados com o risco de desenvolver CM e as características clínicas das pacientes. Verificou-se que o alelo 3R de TSER e os alelos T e C de C677T e A1298C poderiam estar associados ao CM, mas sem significância estatística, e que os polimorfismos TSER e 1494del6 do TYMS poderiam estar relacionados ao risco de desenvolver tumores de mama mais agressivos, embora a associação não seja estatisticamente significante.
Abstract: Breast cancer (BC) is the most common cancer among women in the world and Brazil, after nonmelanoma skin cancer. Polymorphisms in genes involved in the folate pathway have been associated as possible etiological factors of this disease. Thymidylate synthase (TYMS) codes for the thymidylate synthase, responsible for the conversion of deoxyuridine monophosphate (dUMP) to deoxythymidine monophosphate (dTMP). TYMS has a polymorphic tandem repeat in the 5'-UTR region (TSER), which generally contains a triple (3R) or double (2R) repeat of a 28 bp sequence. It is thought that the TSER variants are functionally relevant and are associated with BC risk. Another polymorphism in TYMS is 1494del6 and consists of the variation of a 6 bp sequence (TTAAAG) at position 1494 of the 3'-UTR region. These allelic variants are closely related to the level of expression of the enzyme. Methylenetetrahydrofolate reductase codes for the 5,10- methylenetetrahydrofolate reductase, which regulates the balance between cell methylation and nucleic acid synthesis, providing methyl groups for the conversion of homocysteine to methionine. Within the polymorphisms of MTHFR, the SNPs C677T and A1298C generate a reduced enzymatic activity, affecting the synthesis of nucleic acids and the availability of methyl groups for biochemical processes, which could increase BC risk. Methionine synthase (MTR) codes for the methionine synthase, which catalyzes the remethylation of homocysteine to methionine, an essential amino acid and precursor of S-adenosylmethionine, which is a universal donor of methyl groups involved in methylation reactions, including DNA methylation. The role of this polymorphism in cancer risk is still controversial. The aim of this study was to determine if the polymorphisms of the TYMS, MTHFR and MTR genes increase the BC risk. We worked with 61 samples of patients and 35 controls, it was carried out DNA extraction and purification, PCR amplification of DNA fragments including polymorphisms and their subsequent analysis directly through gel visualization, by PCR-RFLP and/or by automatic sequencing. Genotypic and allelic frequencies were determined and were related to the clinical characteristics of the patients and the molecular type of tumor. An analysis of statistical significance was carried out to evaluate the associations of all the polymorphisms with the risk of developing BC and the clinical characteristics of the patients. It was found that 3R allele of TSER and T and C alleles of C677T and A1298C could be associated to BC, although without statistical significance, and TSER and 1494del6 polymorphisms of TYMS could be related to the risk of developing more aggressive breast tumors, although the association is not statistically significant.
Keywords: Mamas - Câncer
Câncer - Aspectos genéticos
Câncer em mulheres
Polimorfismo (Genética)
Timidilato sintase
Metionina
Metilenotetrahidrofolato redutase
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal do Pará
metadata.dc.publisher.initials: UFPA
metadata.dc.publisher.department: Instituto de Ciências Biológicas
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Neurociências e Biologia Celular
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
metadata.dc.source: 1 CD-ROM
Appears in Collections:Dissertações em Neurociências e Biologia Celular (Mestrado) - PPGNBC/ICB

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