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metadata.dc.type: Tese
Issue Date: 14-Dec-2018
metadata.dc.creator: GOMES, Bruno Alexandre Quadros
metadata.dc.description.affiliation: Empresa Brasileira de Serviços Hospitalares - EBSERH
metadata.dc.contributor.advisor1: MONTEIRO, Marta Chagas
Title: Alterações oxidativas e inflamatórias induzidas pela dapsona no sangue e no córtex pré-frontal de camundongos: efeitos do ácido alfa-lipóico
metadata.dc.description.sponsorship: CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
Citation: GOMES, Bruno Alexandre Quadros. Alterações oxidativas e inflamatórias induzidas pela dapsona no sangue e no córtex pré-frontal de camundongos: efeitos do ácido alfa-lipóico. Orientadora: Marta Chagas Monteiro. 2018. 130 f. Tese (Doutorado em Neurociências e Biologia Celular) - Universidade Federal do Pará, Instituto de Ciências Biológicas, Belém, 2018. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br/jspui/handle/2011/11181. Acesso em:.
metadata.dc.description.resumo: A dapsona (DDS), um fármaco utilizado na poliquimioterapia da hanseníase, pode provocar muitas reações adversas e intoxicações, induzindo a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO) e desequilíbrio no estado redox, levando a um aumento na formação de metemoglobina (MetHb), hemólise e liberação de heme e ferro livre, o qual pode interferir na homeostase redox em tecidos mais vulneráveis, como o córtex pré frontal (PFC), causando neurotoxicidade e até neuroinflamação. Nesse sentido, compostos antioxidantes com propriedades quelantes, como o ácido α-lipóico (ALA) podem ter papel fundamental no combate ou prevenção dessas alterações. Assim, este trabalho tem o objetivo de avaliar o efeito da DDS sobre a formação de MetHb, estresse oxidativo periférico e alterações oxidativas e neuroinflamatórias no PFC, bem como os efeitos do ALA. Para isso, foi induzida a formação de MetHb em camundongos Swiss com DDS 40mg/kg ip durante 5 dias. Duas horas após a administração de DDS, foi administrado ALA em duas concentrações (12,5 e 25 mg/kg). Além do percentual de MetHb, foram avaliadas a capacidade antioxidante (TEAC), concentração de glutationa reduzida (GSH), superóxido dismutase (SOD), Catalase (CAT) substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e concentrações de ferro, no sangue e no PFC, bem como as concentrações de IL-1β, IL-17 e IL-4 e, expressão de F4/80+, GFAP, e BDNF no PFC. Nossos resultados mostraram que DDS induz a formação de MetHb nos eritrócitos dos camundongos, no entanto, ALA foi capaz de prevenir ou reverter a oxidação da hemoglobina induzida pela DDS nas duas concentrações utilizadas. DDS reduziu a capacidade antioxidante (TEAC) no plasma e nos eritrócitos; diminuiu as concentrações de GSH, CAT e SOD nos eritrócitos; e aumentou de TBARS e ferro plasmático; no entanto, ALA nas duas concentrações aumentou ou reestabeleceu TEAC no plasma e nos eritrócitos aos níveis basais. Além de aumentar ou reestabelecer os níveis intraeritrocitários de GSH, SOD e CAT; e reduziu os níveis de TBARS e ferro, especialmente nos animais eutanasiados 4h após os tratamentos. O tratamento com DDS 40mg/kg também reduziu TEAC, GSH, CAT e SOD no PFC dos camundongos e aumentou TBARS e ferro, caracterizando estresse oxidativo, especialmente nos animais eutanasiados 24h após os tratamentos. O tratamento com ALA aumentou ou restabeleceu TEAC e GSH, aumentou SOD e CAT na concentração de 12,5mg/kg nos grupos com eutanásia em 4h, bem como, reduzir os níveis de TBARS e de diminuir ou prevenir a sobrecarga de ferro, especialmente nos grupos eutanasiados em 24h. DDS também promoveu ativação microglial e astrocitária no PFC, a partir da expressão de F4/80+ e GFAP, respectivamente, com produção de IL-1β e IL-4, e redução de BDNF, no entanto, ALA 25mg/kg reduziu a expressão de GFAP e IL-1β, além do aumento de BDNF, sugerindo que DDS também pode causar neuroinflamação e que ALA apresenta atividades anti-inflamatórias e antioxidantes benéficas contra a toxicidade induzida por DDS. Esses resultados sugerem que o ALA é promissor e tem um importante papel na prevenção e/ou formação de MetHb, no restabeleceimento do equilíbrio redox e das concentrações de ferro, tanto no sangue como no PFC. Assim, ALA pode ser uma alternativa terapêutica viável na toxicidade induzida por DDS, com menor toxicidade e aumentando a adesão ao tratamento de pacientes com hanseniase.
Abstract: Dapsone (DDS), a drug used in leprosy multidrug therapy, can cause many adverse reactions and intoxications, inducing the generation of reactive oxygen species (ROS) and imbalance in the redox state, increase methemoglobin (MetHb) formation, hemolysis and release of heme and iron free, which may interfere with redox homeostasis in more vulnerable regions, such as prefrontal cortex (PFC), causing neurotoxicity and even neuroinflammation. In this sense, antioxidant compounds with chelating properties such as α-lipoic acid (ALA) may play a key role in combating or preventing these alterations. Thus, this work aims to evaluate the effect of DDS on MetHb formation, peripheral oxidative stress, and oxidative changes and neuroinflammation in PFC, as well as, effects of ALA. For this, was induced MetHb formation in Swiss mice with DDS 40mg/kg ip for 5 days. Two hours after DDS administration, ALA was given at two concentrations (12.5 and 25 mg/kg). Besides MetHb percentage, total equivalent antioxidant capacity (TEAC), reduced glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), and iron concentrations in blood and PFC were evaluated, as well as, IL-1β, IL-17, and IL-4 cytokine concentrations, and de F4/80+, GFAP, and BDNF expression in PFC. Our results show that DDS induces the MetHb formation in red blood cells of mice, however, ALA was able to prevent or reverse the oxidation of hemoglobin induced by DDS at two used concentrationns. DDS reduced antioxidant capacity (TEAC) in plasma and red blood cells; decreased erythrocyte GSH, CAT, and SOD; and increased TBARS and plasma iron; however, ALA at two concentrations increased or reestablished TEAC in plasma and red blood cells at baseline levels. In addition to increasing or reestablishing GSH levels, SOD, and CAT in red blood cells, and decreased TBARS and iron levels, mainly in euthanized animals 4h after treatment. Curiously ALA 50mg/kg increased plasma iron concentrations. The treatment with DDS 40mg/kg also reduced TEAC, GSH, SOD e CAT in the PFC of the mice and increased TBARS and iron, characterizing oxidative stress, mainly in euthanized animals in 24h after treatment. Treatment with ALA increased or restored TEAC and GSH; and increased SOD and CAT in 12,5mg/kg concentration in euthanized animals 4h after treatment, as well as reducing TBARS levels and decreasing or preventing iron overload, mainly in euthanized animals 24h after treatment. DDS also promoting microglial and astrocyte activation in PFC, through F4/80+ e GFAP expression., with increased IL-1β and IL-4 production, and BDNF reduction, on the other hand, ALA 25mg/kg reduced GFAP and IL-1β expression, besides increased BDNF, suggesting that DDS also can cause neuroinflammation, and ALA presents antioxidant and anti-inflammatory properties against toxicity caused by DDS. These results suggest that ALA is promising and plays an important role in the prevention and/or formation of MetHb, reestablishment of redox balance and iron concentrations in both blood and PFC. Thus, ALA may be a usefull adjuvant therapy in DDS-induced toxicity, with lower toxicity and increasing adherence to treatment of leprosy patients.
Keywords: Dapsona
Metemoglobinemia
Acido lipoico
Hanseníase - Tratamento
Stress oxidativo
Neurotoxicologia
metadata.dc.subject.areadeconcentracao: NEUROCIÊNCIAS
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal do Pará
metadata.dc.publisher.initials: UFPA
metadata.dc.publisher.department: Instituto de Ciências Biológicas
metadata.dc.publisher.program: Programa de Pós-Graduação em Neurociências e Biologia Celular
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
metadata.dc.source: 1 CD-ROM
Appears in Collections:Teses em Neurociências e Biologia Celular (Doutorado) - PPGNBC/ICB

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