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Type: Tese
Issue Date: 31-May-2016
Authors: ARAÚJO, Taíssa Maíra Thomaz
First Advisor: KHAYAT, André Salim
Title: Alterações genômicas quantitativas com potencial clínico no adenocarcinoma gástrico
Sponsor: CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
Citation: ARAÚJO, Taíssa Maíra Thomaz. Alterações genômicas quantitativas com potencial clínico no adenocarcinoma gástrico. 2016. 111 f. Tese (Doutorado) – Universidade Federal do Pará, Instituto de Ciências Biológicas, Belém, 2016. Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular.
Resumo: O câncer gástrico é o quinto tipo tumoral mais frequente e a terceira maior causa de morte por câncer no mundo. A despeito do progresso no tratamento do câncer gástrico avançado, o prognóstico do paciente permanece muito ruim, principalmente em decorrência do diagnóstico tardio. Esse paradigma implica a necessidade de pesquisar e identificar biomarcadores moleculares para o diagnóstico precoce, bem como para o monitoramento da doença, contribuindo ainda para o desenenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Desta forma, o presente estudo objetivou investigar alterações no número de cópias de DNA no adenocarcnoma gástrico através da técnica de Hibridização Genômica Comparativa em array (aCGH) e selecionar genes para a validação em um maior número de amostras, utilizando PCR em tempo real, no intuito de encontrar potenciais biomarcadores moleculares para esse tipo tumoral. Através dos resultados do aCGH, foram identificadas 22 alterações nunca correlacionadas com a carcinogênese gástrica, bem como diversas alterações associadas significativamente com o extravasamento da serosa e com pacientes com idade igual ou inferior a 50 anos. Levando em consideração que a maioria dos genes observados alterados nunca foram descritos como envolvidos no processo de carcinogênese gástrica, foram selecionados para validação genes cujas alterações apresentaram alguma consistência com trabalhos já publicados na literatura em outros tipos de câncer. Assim, foram investigadas por PCR em tempo real as amplificações dos genes RTEL1, B4GALT5, TRPV2 e ABCA13. Os resultados demonstraram uma frequência elevada de amplificação desses genes, porém as associações estatísticas com os dados clínicopatológicos dos genes TRPV2, com pacientes jovens, e ABCA13, com o extravasamento da serosa, observadas pelo aCGH, não foram confirmadas. Por outro lado, novas associações significativas foram observadas, tais quais a amplificação recorrente do gene RTEL1, que foi associada com idade avançada e com o tipo intestinal do adenocarcinoma gástrico; a amplificação recorrente do gene B4GALT5, que foi associada com o tipo intestinal do adenocarcinoma gástrico; a amplificação recorrente do gene TRPV2, que foi associada com metástase linfonodal; a amplificação recorrente do gene ABCA13, que foi associada com metástase linfonodal e com pacientes do gênero masculino e a co-amplificação dos genes RTEL1 e ABCA13, que foi associada com estadiamento avançado. Desta forma, o aCGH mostrou-se uma ferramenta útil para a investigação de novos genes associados com a carcinogênese. Ademais, a amplificação dos genes RTEL1, B4GALT5, TRPV2 e ABCA13 parecem ter um papel importante no desenvolvimento e na progressão do câncer gástrico, podendo ser considerados potenciais marcadores desta doença.
Abstract: Gastric cancer is the fifth most frequent type of cancer and the third cause of cancer mortality worldwide. Despite progression in treatment of advanced gastric cancer, the prognosis of patients remains poor, in part due to the low rate of diagnosis during its early stages. This paradigm implies the necessity to search and identify molecular biomarkers for early gastric cancer diagnosis, as well as for disease monitoring, thus contributing to the development of new therapeutic approaches. Therefore, this study aimed at investigating copy number variations in gastric adenocarcnoma through array Comparative Genomic Hybridization (aCGH) technique and selecting genes for validation in a larger sample size by using real-time PCR, in order to find potential molecular biomarkers for this tumor type. The aCGH results demonstrated 22 gene alterations never described before as correlated with gastric carinogenesis, as well as several alterations significantly associated with serosal extravasation and patients aged less than or equal 50 years. Given that most of the genes had never been described in gastric cancer, we selected for validation four gene alterations that showed some consistency with studies published in the literature for other types of cancer. Thus, we investigated by real-time PCR the amplifications of RTEL1, B4GALT5, TRPV2 and ABCA13 genes. The results showed a high frequency of amplification of these genes, but the statistical associations with clinicopathological data of TRPV2 gene with younger patients and ABCA13, with serosal extravasation, observed by aCGH, were not confirmed. Moreover, new significant associations were demonstrated, including RTEL1 recurrent amplification associated with advanced age and intestinal type of gastric adenocarcinoma; B4GALT5 recurrent amplification associated with intestinal type of gastric adenocarcinoma; TRPV2 recurrent amplification associated with lymph node metastasis; ABCA13 recurrent amplification associated with lymph node metastasis and male patients and co-amplification of RTEL1 and ABCA13 associated with advanced staging. Therefore, the aCGH proved to be a useful tool for the investigating new genes associated with carcinogenesis. Additionally, recurrent amplification of RTEL1, B4GALT5, TRPV2 and ABCA13 seem to have an important role in the development and progression of gastric cancer and can be considered as potential biomarkers for this disease.
Keywords: Genética molecular
Câncer gástrico
Adenocarcinoma
Marcadores moleculares
Hibridização Genômica Comparativa em Array (aCGH)
CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA HUMANA E MEDICA
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal do Pará
Institution Acronym: UFPA
Department: Instituto de Ciências Biológicas
Program: Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular
Appears in Collections:Teses em Genética e Biologia Molecular (Doutorado) - PPGBM/ICB

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