Dissertações em Oncologia e Ciências Médicas (Mestrado) - PPGOCM/NPO

URI Permanente para esta coleçãohttps://repositorio.ufpa.br/handle/2011/4632

O Mestrado Acadêmico iniciou-se em 2011 e pertence ao Programa de Pós-Graduação em Oncologia e Ciências Médicas (PPGOCM) integra o Núcleo de Pesquisas em Oncologia (NPO) da Universidade Federal do Pará (UFPA).

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Acesso aberto (Open Access)
Análise da expressão de miRNAs em carcinoma hepatocelular
(Universidade Federal do Pará, 2014-02-11) SANTOS, Ian Barroso dos; DEMACHKI, Samia; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/7568391537270652; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
O carcinoma hepatocelular corresponde à neoplasia maligna primária mais comum do fígado e ao quinto tumor sólido mais frequente no mundo. Altamente letal, permanece como um grave problema de saúde pública em virtude das dificuldades no diagnóstico precoce e na elaboração de medidas terapêuticas efetivas. Estudos recentes no ramo da biologia molecular sugerem que o perfil de miRNAs no carcinoma hepatocelular pode influir consideravelmente na identificação de fatores de riscos associados a oncogenes ou genes supressores. Objetivou-se avaliar a expressão de miRNA 135b, miRNA 181a-5p e miRNA 181a-3p em amostras de Carcinoma Hepatocelular e de Hepatite C Crônica e correlacioná-las de maneira a buscar prováveis biomarcadores relacionados ao mecanismo de carcinogenese. A investigação foi feita em seis pacientes com carcinoma hepatocelular e vinte e quatro casos de Hepatite C Crônica, procedentes do Pará, Norte do Brasil. Todas as amostras de Carcinoma Hepatocelular foram submetidas à microdissecção, para posterior extração do RNA. Para a extração do RNA total e do microRNA foi utilizado o kit AllPrep DNA/RNA FFPE Kit (Qiagen), quantificados pelo equipamento Qubit® 2.0 Fluorometer (Invitrogen) para concentração padrão final de 5ng/μL. Em seguida cDNA foi obtido, utilizando-se TaqMan® MicroRNA Reverse Transcription(AppliedBiosystems). As análises estatísticas foram realizadas nos softwares SPSS 17.0, usando o teste de Mann-Whitney, considerando como significantes valores de p<0,05. Os resultados demonstraram diferenças significativas dos níveis de expressão do miR181a-3p e do miR181a-5p no carcinoma hepatocelular (médias 3,94 e 17,9, respectivamente) em relação à hepatite C crônica (médias de 1,18 e 1,8, respectivamente) com P valor de 0,005 e 0,003. Nesse estudo, observou-se que os miRNAs 181a-3p e 181a-5p, especialmente o 181a-5p, foram significativamente mais expressos nas amostras de carcinoma hepatocelular, quando comparados ao tecido hepático não tumoral com hepatite C crônica. Portanto, os microRNAs possuem características interessantes que os favorecem como possíveis marcadores biológicos no rastreamento de tumores para diagnóstico precoce e terapias alvo selecionadas.
Acesso aberto (Open Access)
Associação de polimorfismos de biomarcadores do envelhecimento (TP53, MDM2, UCP2, HLA-G, IL-1a, IL-4 e NFkB1) com a capacidade funcional de idosos
(Universidade Federal do Pará, 2016-05-30) PEREIRA, Esdras Edgar Batista; SANTOS, Sidney Emanuel Batista dos; http://lattes.cnpq.br/9809924843125163; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
INTRODUÇAO: A capacidade funcional ou funcionalidade global do idoso é definida como a capacidade de gerir a própria vida ou cuidar de si mesmo, que é influenciada pelo grau de autonomia e independência do indivíduo. Na busca da compreensão dos mecanismos envolvidos no envelhecimento saudável e na manutenção da independência funcional, vários estudos tentam identificar genes candidatos que possam estabelecer a associação dos genótipos pesquisados com o fenótipo da aptidão física e com o declínio e perda da independência na vida adulta. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi investigar a possível associação entre a variabilidade dos polimorfismos presentes em biomarcadores do envelhecimento (TP53, MDM2, UCP2, HLA-G, IL-1a, IL-4 e NFkB1) com a capacidade funcional do idoso. MATERIAL E MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal analítico comparativo, desenvolvido a partir da avaliação clínico-funcional e análise dos polimorfismos presentes em biomarcadores do envelhecimento. A análise clínica e funcional contou com uma avaliação das capacidades funcionais: atividade básica de vida diária (ABVD), atividades instrumentais de vida diária (AIVD), atividades avançadas de vida diária (AAVD), e o status funcional (PS-ECOG), sistemas funcionais: cognição (MEEM), humor (GDS-15), mobilidade (TUG) e risco de quedas (TT), Estado Nutricional (MAN) e Risco de Sarcopenia (PP). Foram incluídos oito polimorfismos (dois do TP53, MDM2, UCP2, HLA-G, IL-1a, IL-4 e NFkB1), que foram genotipados por uma reação de PCR multiplex seguida de uma eletroforese capilar. A análise dos amplicons de PCR foi realizada por eletroforese usando o sequenciador ABI Prism 3130 e o software GeneMapper ID v.3.2. RESULTADOS: Foram avaliados 228 idosos, na sua maioria mulheres (62%), com aproximadamente 70 anos de idade em média, com índice de comorbidade médio de 4,48 (±2,44) pontos, sedentários (53%), com histórico de tabagismo (58%) e possuidores de uma ancestralidade predominantemente européia. Identificou-se que os polimorfismos dos genes TP53, UCP2, HLA-G, IL-1a, IL-4 e NFkB1 apresentaram diferenças significativas em algumas variáveis funcionais entre os genótipos. As variáveis que mais diferiram entre os genótipos foram o status funcional (PS-ECOG), mobilidade (TUG), risco de quedas (TT) e o risco de sarcopenia (PP). Isso sugeriu possível associação desses polimorfismos com fatores de risco ou proteção, que na sua maioria não foram significativos. O polimorfismo do gene NFkB1 (rs28362491) foi o único biomarcador que demonstrou resultado de associação significante. O genótipo II desse polimorfismo apresentou associação com risco de sarcopenia (PP). Os idosos que possuíam esse genótipo apresentaram uma susceptibilidade três vezes maior para perda de massa muscular relacionada ao envelhecimento, quando comparado aos outros genótipos do mesmo gene. CONCLUSÃO: Assim, considerando os resultados do presente estudo, acredita-se que o uso de biomarcadores do envelhecimento, como um teste de rastreio populacional, pode favorecer a identificação de idosos com maior susceptibilidade ao desenvolvimento de modificações orgânicas e incapacidades funcionais. A identificação desse risco possibilitará o direcionamento de estratégias de prevenção, controle e tratamento de incapacidades físicas ligadas ao envelhecimento fisiológico ou patológico.
Acesso aberto (Open Access)
Avaliação da toxicidade e correlação com polimorfismos no gene de reparo X-RCC1 em pacientes com neoplasias do trato gastrointestinal submetidos a radio e quimioterapia
(Universidade Federal do Pará, 2015-12-18) SOUZA, Paulo Gustavo Cavalcanti de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
As neoplasias do trato gastrointestinal constituem um importante problema de saúde pública no Brasil, como consequência de sua alta incidência e mortalidade. A radioterapia desempenha um papel fundamental como parte nos tratamentos dos tumores gástricos e de reto. O acúmulo de conhecimento na radiobiologia e os recentes avanços no entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos no comportamento das células tumorais e dos tecidos normais às radiações ionizantes têm demonstrado o importante papel dos genes de reparo do DNA. O gene XRCC-1 (do inglês, x-ray repair cross complementing) desempenha importante papel no reparo das lesões radioinduzidas, atuando na resposta das lesões de fita única através do reparo por excisão de base (BER). Polimorfismos do gene XRCC-1 podem influenciar na resposta do paciente à radioterapia, assim como na toxicidade apresentada nos mesmos. No presente estudo avaliamos a ocorrência de toxicidade em pacientes com câncer de estômago e reto submetidos ao tratamento com radio e quimioterapia e sua relação com a ocorrência de dois polimorfismos do gene XRCC1, C194T (rs1799782) e do tipo INDEL 4 pb GGCC (rs3213239). Encontramos uma taxa de toxicidade aguda de 64,5 %, mas somente 24,5 % com graus 3 ou 4. As taxas de toxicidades específicas graus 3 ou 4 encontras foram 16,3 % de diarreia, 6% dermatite e 6% náuseas. Não houve correlação significativa entre os polimorfismos C194T (rs1799782) e INDEL (rs3213239) e as toxicidades relatadas, exceto quando avaliamos separadamente os pacientes com neoplasia de reto. Nestes, o alelo T do C194T, seja em homozigose ou heterozigose com alelo dominante está relacionada a uma maior incidência de náuseas com um risco 10,5 vezes maior e p= 0,03. Apesar desta correlação positiva, acreditamos que o úmero de pacientes do nosso estudo foi insuficiente para encontrarmos correlação entre as outras toxicidades e os polimorfismos.
Acesso aberto (Open Access)
Avaliação do polimorfismo INDEL no gene TYMS em associação a resposta quanto ao uso de fluoropirimidinas em pacientes portadores de neoplasias do trato gastrointestinal
(Universidade Federal do Pará, 2014-02-26) COSTA, Danielle Feio da; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Introdução: O câncer consiste em um problema de saúde publica mundial, com estimativa de 27 milhões de casos novos e 17 milhões de mortes por câncer no ano de 2030. No Brasil, as estimativas para o câncer no ano de 2014, apontam a ocorrência de aproximadamente 580 mil casos novos. As fluoropirimidinas são usadas nos principais esquemas quimioterápicos direcionados a tumores do trato gastrointestinal. Nos últimos anos muito se tem investigado sobre causas de respostas individuais diferenciadas em relação ao tratamento quimioterápico; dessa forma têm-se buscado uma terapia individualizada que possa maximizar a eficácia dos medicamentos e minimizar os efeitos adversos associados aos fármacos. Objetivamos buscar a associação do INDEL (rs16430) do gene TYMS com o padrão de resposta ao tratamento oncológico de fármacos com base em fluoropirimidinas, de maneira a contribuir para o desenvolvimento da medicina personalizada. Material: Estudadas 151 amostras de sangue periférico de pacientes oncológicos tratados com fluoropirimidinas, da população da região amazônica brasileira com elevado grau de mistura interétinica. Foi genotipado um polimorfismo INDEL (rs16430) no gene TYMS envolvido na resposta ao tratamento com uso de fluoropirimidinas. Resultados: A investigação relatou que a maioria dos pacientes tinha doença avançada no momento do diagnóstico; 32,7% receberam tratamento com intenção paliativa; e 22,8% tratamento neoadjuvante. Nossos resultados evidenciam que o polimorfismo INDEL no gene TYMS demonstrou ter um efeito de proteção à progressão tumoral (p=0,033). Pacientes tratados com fluoropirimidinas que eram homozigotos selvagens (INS/INS) apresentaram uma proteção à progressão tumoral de 24% comparado com outros genótipos desse polimorfismo. As estimativas de ancestralidade genômica global da amostra investigada foram: 62,4% europeia; 25,2% nativo americana e 12,4% africana. Foi possível estabelecer uma correlação inversa entre o aumento da ancestralidade ameríndia e a presença de metástase (p=0,024). Conclusão: Estudos farmacogenéticos podem proporcionar uma terapia personalizada reduzindo mortalidade por toxicidades e aumentando a eficácia terapêutica, desta forma proporcionando um tratamento oncológico com melhores resultados clínicos.
Acesso aberto (Open Access)
Farmacogenética do Gene TPMT na resposta A 6-Mercaptopurina, em pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda
(Universidade Federal do Pará, 2016-03-03) LIMA, Carlos Henrique Vasconcelos de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação de polimorfismos nos genes XRCC1, MTHFR e EGFR como possíveis marcadores de suscetibilidade ao câncer, na população de Belém-PA
(Universidade Federal do Pará, 2013-04-08) VIEIRA, Priscilla Cristina Moura; BURBANO, Rommel Mario Rodriguéz; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/4362051219348099; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Câncer é definido como uma doença multifatorial, resultante de interações complexas entre fatores extrínsecos e intrínsecos. Dentre os principais fatores intrínsecos estão as alterações genéticas e/ou epigenéticas, em genes envolvidos no processo carcinogênico. A identificação e caracterização destes genes podem proporcionar uma melhor compreensão das bases moleculares da doença. Dada a importância de alterações nos genes XRCC1, MRHFR e EGFR em diversas vias pro-carcinogênicas, é de fundamental importância investigar os efeitos funcionais de polimorfismos moleculares nesses genes e suas consequências na suscetibilidade ao câncer. Assim, o objetivo deste estudo foi identificar possíveis associações entre os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) Arg194Trp (XRCC1) e Ala222Val (MTHFR) e Arg521Lys (EGFR) com o desenvolvimento do câncer gástrico e mamário, na população de Belém-PA, em um estudo caso-controle. Além disso, o controle genômico da ancestralidade foi realizado pra evitar resultados e/ou interpretações espúrias decorrentes da subestruturação populacional entre os grupos investigados. A análise molecular dos SNPs foi realizada por TaqMan. As análises estatísticas foram realizadas através do programa SPSS v.20 e as relativas à subestruturação populacional pelo programa STRUCTURE v 2.2. Em relação aos polimorfismos Arg194Trp, Ala222Val não foi observada nenhuma associação significativa com a susceptibilidade aos tumores gástrico e mamário (P > 0,05). Para ao polimorfismo Arg521Lys, em um primeiro momento (análise univariada), um efeito significativo para a suscetibilidade aos cânceres investigados, foi encontrado (P = 0,037). Contudo, após o controle genômico pelas ancestralidades africana e europeia, esse resultado se revelou espúrio (P = 0,064). Em relação às ancestralidades, nossos resultados evidenciaram uma forte associação da ancestralidade africana com a suscetibilidade aos cânceres gástrico e mamário (P = 0,010; OR = 76,723; IC 95% = 2,805 – 2098,230) em quanto que para indivíduos com uma maior contribuição europeia, um efeito de proteção foi encontrado (P = 0,024; OR = 0,071; IC 95% = 0,007 – 0,703). Em conclusão, os resultados deste estudo apresentam evidencias de que as ancestralidades genômicas africana e europeia são importantes fatores relacionados à susceptibilidade as neoplasias gástrica e mamaria. Em relação ao polimorfismo Arg521Lys, estudos adicionais serão necessários para confirmar se a associação com a suscetibilidade ao câncer é realmente espúria.
Acesso aberto (Open Access)
Perfil molecular em genes cyp3a4 e cyp2j2: um caminho para a farmacogenética do Rivaroxaban em uma população do Norte do Brasil
(Universidade Federal do Pará, 2014-01-23) TOSCANO, Paulo Martins; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Nos últimos anos, novos anticoagulantes têm sido desenvolvidos com o objetivo de minimizar as dificuldades encontradas no manejo clínico das drogas convencionais, porém não existem dados publicados sobre a sua farmacogenética. Diante da hipótese de que os polimorfismos relacionados à sua metabolização possam ser fonte de variabilidade genética, o presente estudo objetiva realizar inferências de epidemiologia molecular dos polimorfismos nos genes CyP3a4 (rs2246709) e CyP2j2 (rs890293), relacionados ao metabolismo do Rivaroxaban, um novo inibidor direto do fator Xa. São analisadas 136 amostras de indivíduos saudáveis de uma população do Norte do Brasil que apresenta um elevado grau de mistura interétnica. Para alcançar o objetivo farmacogenético foi realizada, em paralelo, análise de ancestralidade genômica nos indivíduos investigados. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os genótipos do CyP3a4 observados no estudo, quando comparados a todas as populações ancestrais para o polimorfismo 99365719 a>G (P<0,05). a população miscigenada do Norte do Brasil, portanto, apresentou diferença na distribuição das frequências genotípicas em relação aos grupos ancestrais, formadores de nossa população. O mesmo achado não é observado para polimorfismo do gene do CyP2j2. Destaca-se que o polimorfismo no gene do CyP3a4, na amostra investigada, sofre influência da contribuição étnica européia individual. Considerando, a elevada miscigenação que caracteriza a população local e o avanço da Farmacogenômica na medicina atual, os dados podem contribuir para a melhor compreensão da farmacogenética do novo anticoagulante.
Acesso aberto (Open Access)
Variabilidade do gene CYP2D6 em populações ameríndias
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-03) LEITÃO, Luciana Pereira Colares; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
A superfamília gênica Citocromo P450 é de significativa relevância para o processo de metabolização de diversos fármacos no fígado humano. O gene CYP2D6, um dos genes mais estudados devido sua vasta quantidade de variações genômicas e a baixa suscetibilidade à influência de fatores externos não genéticos que afetam o processo metabolização de mais de 20% dos fármacos comercializados. O perfil molecular do gene CYP2D6 influencia no metabolismo de diversas classes de fármacos: antidepressivos, antipsicóticos, antiarrítmicos, analgésicos opioides, agentes anticancerígenos entre outros fármacos. Entretanto, esses protocolos são desenhados, principalmente, para populações de origem europeia, não sendo adequadamente empregados em populações brasileiras, já que está é resultante de um complexo processo de miscigenação envolvendo a contribuição, principalmente, de europeus, africanos e ameríndios. Estudos farmacogenômicos em populações ameríndias são escassos. Sendo assim, na falta de dados consistentes, o estabelecimento de políticas públicas de saúde voltadas para a implementação da medicina de precisão nestas populações, e em povos miscigenados com estes grupos étnicos, fica prejudicado. Estudos genômicos capazes de analisar a heterogeneidade genética de biomarcadores associados ao processo de metabolização de diversos fármacos em populações ameríndias e miscigenadas são de grande impacto científico. Baseado nisto, o presente trabalho avaliou o perfil molecular de 22 importantes polimorfismos preditores de terapia no gene CYP2D6 em amostras de indivíduos Ameríndios Amazônicos de três tribos: Asurini do Trocará, Asurini do Koatinemo e Kayapó-Xikrin. O DNA foi extraído a partir de sangue periférico dos indivíduos estudados. As genotipagens dos polimorfismos foram realizadas por ensaios Taqman® em OpenArray®, no QuantStudio™ 12K Flex Real-Time PCR System. As análises estatísticas foram realizadas nos programas Arlequin v. 3.5.2.2, SPSS v. 12.0 e pacote estatístico do R. Além deste trabalho original foi realizada uma revisão para agrupar os dados do gene CYP2D6 em outras populações ameríndias. A partir dos resultados foi possível observar que o perfil de metabolização extensiva, normal, é o mais frequente na população ameríndia da revisão e na população ameríndia amazônica brasileira. Os perfis de importância clínica, lento e ultrarrápido, apresentou baixa frequência nas populações da revisão e não foi observado na população amazônica. Estes dados podem inferir que a população ameríndia pode ter certa proteção aos efeitos adversos e falha terapêutica relacionados a fármacos que são metabolizados pela CYP2D6.

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