Dissertações em Química Medicinal e Modelagem Molecular (Mestrado) - PPGQMMM/ICS
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Navegando Dissertações em Química Medicinal e Modelagem Molecular (Mestrado) - PPGQMMM/ICS por Autor "PINHEIRO, Thayanne Macedo"
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Dissertação Acesso aberto (Open Access) Avaliação do efeito do OTSSP167 em linhagens de adenocarcinoma gástrico com amplificação do gene MELK(Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) PINHEIRO, Thayanne Macedo; CALCAGNO, Danielle Queiroz; http://lattes.cnpq.br/1326603355062154; https://orcid.org/0000-0002-4429-2573O câncer gástrico é considerado o quinto tipo tumoral mais frequente no mundo, e devido a sua heterogeneidade faz-se necessário a utilização de terapias individualizadas que apresentam menor toxicidade e maior eficácia durante o tratamento. Em um estudo prévio, nosso grupo relatou o aumento do número de cópias do gene MELK em aproximadamente 55,9% dos tumores de pacientes com adenocarcinoma gástrico e nas linhagens de célula desse tipo tumoral. Esse gene codifica a proteína maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK), membro da família serina/treonina cinase, que participa de múltiplos processos celulares, incluindo a progressão do ciclo celular, proliferação celular, apoptose, migração celular e outros. O aumento da sua expressão foi observado em diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer gástrico. Com isso, o presente estudo avaliou por meio de análises in silico, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do OTSSP167, sua atividade antineoplásica em linhagens de células de câncer gástrico, ACP03 e AGP01, analisando a viabilidade celular, a interferência desse inibidor na expressão proteica de MELK nas linhagens, a capacidade de invasão e migração das células. Nas análises in silico, o OTSSP167 apresentou alta probabilidade de absorção intestinal, toxicidade de grau III e maior escore de atividade para a inibição de cinase. Nos experimentos in vitro, o OTSSP167 apresentou atividade citotóxica nas linhagens gástricas, com maior atividade citotóxica contra a ACP03 (CI50=8,5nM). Além disso, esse inibidor conseguiu reduzir a expressão de MELK nas linhagens ACP03 e AGP01 gradativamente de acordo com a concentração do composto. Em relação à capacidade de migração, o OTSSP167 foi capaz de inibir significativamente a migração de células ACP03 tratadas por 12 horas com três diferentes concentrações do composto (4,25nM, 8,5nM e 17nM), mas nas análises de 24 horas houve apenas significância estatística nas concentrações 8,5nM e 17nM do OTSSP167. No entanto, a avaliação de capacidade de invasão das células após o tratamento com OTSSP167 por 48 horas não apresentou resultados estatísticos significantes. Desse modo, os resultados sugerem que OTSSP167 possui atividade antineoplasica em linhagens com amplificação do gene MELK e inibi a capacidade de migração celular. Portanto, OTSSP167 apresenta potencial aplicabilidade em futuras terapias, sendo necessário a realização de testes adicionais para delimitar o mecanismo de ação do composto.