Dissertações em Química Medicinal e Modelagem Molecular (Mestrado) - PPGQMMM/ICS

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  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Avaliação do efeito do OTSSP167 em linhagens de adenocarcinoma gástrico com amplificação do gene MELK
    (Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) PINHEIRO, Thayanne Macedo; CALCAGNO, Danielle Queiroz; http://lattes.cnpq.br/1326603355062154; https://orcid.org/0000-0002-4429-2573
    O câncer gástrico é considerado o quinto tipo tumoral mais frequente no mundo, e devido a sua heterogeneidade faz-se necessário a utilização de terapias individualizadas que apresentam menor toxicidade e maior eficácia durante o tratamento. Em um estudo prévio, nosso grupo relatou o aumento do número de cópias do gene MELK em aproximadamente 55,9% dos tumores de pacientes com adenocarcinoma gástrico e nas linhagens de célula desse tipo tumoral. Esse gene codifica a proteína maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK), membro da família serina/treonina cinase, que participa de múltiplos processos celulares, incluindo a progressão do ciclo celular, proliferação celular, apoptose, migração celular e outros. O aumento da sua expressão foi observado em diferentes tipos de câncer, incluindo o câncer gástrico. Com isso, o presente estudo avaliou por meio de análises in silico, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do OTSSP167, sua atividade antineoplásica em linhagens de células de câncer gástrico, ACP03 e AGP01, analisando a viabilidade celular, a interferência desse inibidor na expressão proteica de MELK nas linhagens, a capacidade de invasão e migração das células. Nas análises in silico, o OTSSP167 apresentou alta probabilidade de absorção intestinal, toxicidade de grau III e maior escore de atividade para a inibição de cinase. Nos experimentos in vitro, o OTSSP167 apresentou atividade citotóxica nas linhagens gástricas, com maior atividade citotóxica contra a ACP03 (CI50=8,5nM). Além disso, esse inibidor conseguiu reduzir a expressão de MELK nas linhagens ACP03 e AGP01 gradativamente de acordo com a concentração do composto. Em relação à capacidade de migração, o OTSSP167 foi capaz de inibir significativamente a migração de células ACP03 tratadas por 12 horas com três diferentes concentrações do composto (4,25nM, 8,5nM e 17nM), mas nas análises de 24 horas houve apenas significância estatística nas concentrações 8,5nM e 17nM do OTSSP167. No entanto, a avaliação de capacidade de invasão das células após o tratamento com OTSSP167 por 48 horas não apresentou resultados estatísticos significantes. Desse modo, os resultados sugerem que OTSSP167 possui atividade antineoplasica em linhagens com amplificação do gene MELK e inibi a capacidade de migração celular. Portanto, OTSSP167 apresenta potencial aplicabilidade em futuras terapias, sendo necessário a realização de testes adicionais para delimitar o mecanismo de ação do composto.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Planejamento e síntese de novos derivados relacionados ao piroxicam
    (Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) OTA, Sirlene Sayuri Barros; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
    O piroxicam é um fármaco pertencente do grupo dos oxicams, derivado de ácidos fenólicos, fazendo parte da classe dos AINEs. Apesar de não ser o medicamento de primeira escolha em alguns tratamentos, o fármaco é indicado no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos agudos, dor pós-traumática e pós-operatória, artrite reumatoide e osteoartrite, dismenorreia primária, endometriose e cisto hemorrágico. Assim como os anti-inflamatórios não esteroides o piroxicam é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico por inibição reversível competitiva da atividade das COXs, com certa predominância para inibir a atividade da COX-2. A foto sensibilidade é um dos efeitos adversos causados pelo fármaco, sendo observada em cerca de 1% dos pacientes. Além disso, várias técnicas têm sido usadas para melhorar a estabilidade do piroxicam sem diminuir o seu potencial. Dessa forma, o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar derivados mais estáveis relacionados com a fototoxicidade do fármaco de estudo. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO) e potencial de ionização (PI), assim como os cálculos dos índices de reatividade (Mulliken, CHELPG e Fukui) foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os derivados propostos foram sintetizados através de reações clássicas, tais como esterificação e substituição nucleofílica e estão em processo de purificação. Os resultados dos valores de HOMO e LUMO mostraram que a molécula D4 apresenta uma melhor distribuição eletrônica, com o segundo menor valor de HOMO e o maior valor de LUMO, podendo ser considerada a mais estável. A molécula D6 mostrou ser o derivado mais reativo e isso pode ser explicado pela presença de duas hidroxilas no anel naftaleno do derivado, influenciando na reatividade da molécula. Com base nos valores de GAP, o derivado nitrado (D2) apresentou menor valor (3,36 eV), indicando alta reatividade. Já a molécula D4 foi a que apresentou maior valor de GAP, confirmando sua estabilidade. Na análise das cargas de Mulliken, CHELPG e Fukui do piroxicam, observou-se diferenças na orientação de substituição, e isso ocorreu, provavelmente, pela diferença de cálculos realizados para cada índice. Nos resultados teóricos do estudo de reatividade química usando UV-Vis, o piroxicam e seu derivado naftalênico mostraram perfis completamente diferentes, referentes ao seus três principais picos, sendo o mais expressivo no sistema C=C, indicando que no sistema benzothiazine ele funciona como um alceno reativo, após absorção de energia. Dessa forma, a modificação molecular pelo sistema naftaleno apresentou um composto com maior estabilidade química e menor reatividade
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe
    (Universidade Federal do Pará, 2020-02-28) SANCHES, Vitor Hugo da SIlva; SANTOS, Cleydson Breno Rodrigues dos; http://lattes.cnpq.br/4851715640991871; https://orcid.org/0000-0002-0271-335X
    A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Assim, realizou-se um estudo de triagem virtual baseado no ligante Imatinibe, com pose cristalográfica definida, depositada sob código PDB ID 1IEP. Foram utilizadas seis bases de dados comercias para seleção de moléculas, por meio do software ROCS (similaridade por forma) e EON (similaridade eletrostática), seguidas de predição farmacocinéticas e toxicológicas in silico, resultando em 9 estruturas com valores satisfatórios, comparados com o Imatinibe, que foram submetidas a estudo de predição de atividade biológica via servidor online PASS Prediction, resultando em duas estruturas com valores de Probabilidade de ser “ativo” (Pa) para atividade de inibição a proteína quinase, sendo as moléculas LMQC01 (Pa= 0,457) e LMQC04 (Pa= 0,658), selecionadas para estudo de docking molecular. Utilizou-se a interface gráfica Pyrx 0.8, para avaliar as prováveis interações com os resíduos de aminoácidos e a afinidade de ligação as estruturas com o sítio ativo BCR-ABL, resultando em -8.6Kcal/mol-1 para a estrutura LMQC01 e -12.2Kcal/mol-1 para LMQC04, sendo que a estrutura LMQC04 alcançou valor superior a afinidade de ligação experimental do imatinibe (-11.18Kcal/mol-1), sendo este selecionado como fármaco promissor para estudos posteriores.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Modelo experimental para indução de hemiparkinsonismo por 6-hidroxidopamina em primatas sapajus apella e avaliação das alterações motoras
    (Universidade Federal do Pará, 2019-06-09) LEAL, Leon Claudio Pinheiro; KREJČOVÁ, Lane Viana; http://lattes.cnpq.br/2604693973864638; https://orcid.org/0000-0001-8016-5283; BAHIA, Carlomagno Pacheco; http://lattes.cnpq.br/0910507988777644; https://orcid.org/0000-0003-3794-4710
    A doença de Parkinson é atualmente a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo, possuindo uma alta incidência nas Américas do Norte e do Sul e na Europa, há mais de 50 anos não vislumbramos nenhum tratamento revolucionário para a doença e ainda a diversos aspectos da sua neuropatologia que ainda permanecem sem um esclarecimento concreto, nesse sentindo o modelo experimental em primatas se aproxima da realidade humana apresentam valor inestimável para o desenvolvimento de novas terapias e elucidação sobre mecanismos relacionados à doença. O modelo de 6-hidroxidopamina em primatas figura um modelo que mimetiza alguns sintomas motores característicos da DP. O presente estudo objetivou desenvolver um protocolo de indução de HemiParkinsonismo em primatas Sapajus apella. Foram utilizados três macacos Sapajus apella, todos machos adultos, foram submetidos a sessões de condicionamento diário utilizando a técnica do “clicker” de reforçamento positivo para posicionamento em cadeira para primatas. Concomitantemente, os testes motores staircase test e tabuleiro de Brinkman foram realizados para determinação da lateralidade pelos atributos de preferência e dominância manuais. Após esse período foram realizados dois protocolos de indução por 6-OHDA, o primeiro protocolo foi injetado em 10 sítios no núcleo estriado e o segundo protocolo foi injetado em 10 sítios nas vias nigro estriatais, uma semana após as injeções foram realizadas doze semanas de análises clínicas. Todos os animais aprenderam os comportamentos de entrada e posicionamento na cadeira em um período mínimo de 30 sessões utilizando reforçamento positivo puro. Os resultados do staircase test demostraram que os animais apresentaram lateralidade consistentes com nas atribuições de preferência e dominância manuais. O teste do tabuleiro de Brinkman, especificamente apresentou menor sensibilidade para determinação dos mesmos atributos, apesar de ser o teste mais comumente utilizado. As análises clínicas revelaram que o segundo protocolo de indução apresentou mais sintomas motores característicos da DP. A indução por 6-OHDA nas vias nigroestriatais demonstraram ser um bom método de indução para estudos de tratamentos e para um melhor entendimento da doença.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Curso temporal da degradação e restauração de redes perineuronais após a ação da enzima chabc entregue via implante de biomembrana no córtex cerebral de ratos
    (Universidade Federal do Pará, 2020-03-18) REIS, Rafaela Martins; BAHIA, Carlomagno Pacheco; http://lattes.cnpq.br/0910507988777644; https://orcid.org/0000-0003-3794-4710
    Os proteoglicanos de sulfato de condroitina (PSGs) são componentes especializados da matriz extracelular (MEC) do tecido nervoso relacionados à restrição da neuroplasticidade, à estabilização sináptica e a concentração de fatores de essenciais à fisiologia cellular. Quando condensados, formam as redes perineuronais (RPNs) e seu surgimento coincide com o fim do período crítico de plasticidade e redução do potencial de reorganização sináptica no sistema nervoso central (SNC). A degradação das RPNs, pela enzima condroitinase ABC (ChABC), vem sendo usada como ferramenta para ―reabertura‖ da neuroplasticidade no SNC adulto. Neste trabalho, analisamos a dinâmica temporal de degradação e ressurgimento das RPNs no córtex somestésico primário (S1) após degradação pela enzima ChABC em modelo experimental in vivo usando um veículo para entrega focal e sem lesionar o tecido nervoso. Deste modo, utilizamos Rattus novergicus da linhagem Wistar adultos que foram submetidos ao implante da biomembrana feita com etileno vinil-acetato saturada com a enzima ChABC no hemisfério cerebral esquerdo (HE). Os tempos de vida pós-implante foram 1, 3 e 7 dias, utlizando hemisfério cerebral não implantado (hemisfério direito – HD) como controle. Nossos resultados demonstraram que a degradação das RPNs via implante da biomembrana saturada com ChABC aconteceu a partir do dia 1 pós-implante com redução do número total de células com RPNs maduras no hemisfério implantado (HE). Também houve aumento significativo no número total de células com RPNs imaturas no HD 7 dias após o implante. Não houve processo neuroinflamatório ou ativação glial, mas a retirada de componentes da MEC alterou a imunomarcação das células nervosas 7 dias após o implante da biomembrana com a ChABC. Portanto, a biomembrana de polímero de etileno-vinil-acetato foi eficiente para entrega focal da enzima ChABC e promoveu degradação das RPNs na área S1 de ratos adultos, não provocou lesão mecânica no tecido nervoso, nem ativou reatividade glial e a área de degradação enzimática diminui com o passar do tempo (de 1 para 7 dias).
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Planejamento de inibidores da enzima 3-deoxy-D manooctulosonato 8-fosfato Sintase (KDO8PS): um novo alvo para tratamento de infecção bacteriana
    (Universidade Federal do Pará, 2019-07-23) ARAÚJO, Jessica de Oliveira; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517; LIMA, Anderson Henrique Lima e; http://lattes.cnpq.br/2589872959709848; https://orcid.org/0000-0002-8451-9912
    As bactérias podem ser distintas em dois grupos através da técnica de Gram, onde pode-se diferenciar bactérias Gram positivas e Gram negativas, as principais diferenças entre esses organismos se dão pela estrutura da parede celular, seus componentes e suas funções. O caso de bactérias Gram-negativas é mais preocupante devido ao surgimento de cepas resistentes a vários antibióticos. O lipopolissacarídeo (LPS) é um componente da membrana externa de bactérias Gram negativas responsável pelas manifestações tóxicas como inflamações. O 3-deoxy-D manno-octulosonato (KDO) é um componente do sítio do núcleo interno de LPS essencial para sua formação. A reação para produção de KDO requer dois substratos, o fosfoenolpiruvato (PEP) e D-arabinose 5-fosfato (A5P), catalisada pela 3-Deoxy-D manno-octulosonato de 8-fosfato sintase (KDO8PS). Essa reação é importante pois desempenha um papel crucial na montagem de LPS. Esta enzima encontra-se em duas formas distintas quanto a dependência da presença ou ausência de íon metálico divalente no sítio ativo. Dentre os vários inibidores da KDO8P sintase, foram selecionados dois com base em suas constantes de inibição (Ki). O mais ativo entre eles tem valor de 0,37 µM em KDO8P sintase de E. coli independente de metal e de 7,9±1,6 µM para KDO8P sintase independente de metal em N. meningitidis. esses valores de Ki são aproximadamente de 2 a 3 vezes maiores do que os valores de Km para o PEP que também foram utilizados neste trabalho, além de um terceiro inibidor hipotético que combina as principais características dos inibidores já descritos pela literatura. Nesta pesquisa, foram utilizadas técnicas de modelagem por homologia, Docking molecular, Dinâmica Molecular e Energia Livre de Ligação com os métodos MMGBA, MMPBSA, SIE e Decomposição de energia por resíduo para analisar o modo de acoplamento desses ligantes e do substrato PEP. Com os resultados obtidos foram analisadas as principais interações que esses ligantes realizam e o comportamento molecular, tanto dos ligantes como da proteína. Portanto, foram obtidos valores de energias livre de ligação mais favoráveis para os complexos formados com o ligante BPH1 com os três métodos -96.07 Kcal/mol com MMGBSA, -107,09 Kcal/mol com MMPBSA e -13,53 com SIE e observou-se que estes complexos realizam um número maior de interações efetivas. Assim, sugere-se que o ligante BPH1 tem um excelente potencial de inibição da atividade catalítica da enzima KDO8P sintase responsável pela produção de KDO, componente essencial de LPS para formação da membrana externa de bactérias Gram-negativas.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Estabelecimento e caracterização citogenética de linhagem celular de carcinoma adenoide cístico
    (Universidade Federal do Pará, 2019-12-16) SILVA, Fernanda Jardim da; CALCAGNO, Danielle Queiroz; http://lattes.cnpq.br/1326603355062154; https://orcid.org/0000-0002-4429-2573
    O Carcinoma adenoide cístico (CAC) é uma neoplasia rara que acomete principalmente regiões de cabeça e pescoço, especialmente glândulas salivares. O crescimento é considerado lento, mas com grande capacidade de invasão perineural, recorrência pós-cirúrgica local e metástases. As características moleculares do CAC são pouco conhecidas e a raridade do tumor dificulta a obtenção de modelos in vitro e in vivo para que auxilie na investigação da patogênese e tratamentos mais eficientes e precisos. No presente estudo, buscou-se estabelecer e caracterizar uma linhagem de CAC para a avaliação de moléculas anticâncer. Para isso, foram obtidas amostras teciduais de CAC do subtipo histológico tubular advinda do trígono retromolar e uma amostra de sangue de uma paciente do sexo feminino de 59 anos de idade. A caracterização citogenética molecular foi realizada por Hibridização Genômica Comparativa em array (aCGH) no tecido tumoral e na linhagem celular. Além disso, foi realizada a genotipagem da paciente. A cultura de células estabelecida a partir do tecido tumoral coletado apresentou rápido crescimento de colônias tumorais a partir da passagem 18, estabilizando-se na passagem 30. A genotipagem no sangue revelou uma contribuição ancestral de 19% ameríndios, 31,5% de europeus e 49,5% de negros. Na análise citogenética foram observados ganhos em lócus que abrigam importantes genes, como EGFR (7p22.1-p11.2), BRAF (7q32.3-q34), HER2 (17q12-q21.2) e SMARCA1 (xq25-q27.1). Ainda na linhagem, foram observadas perda (6q23.3-q25.1, lócus do gene PLAGL1) e deleção (9p21.3-p21.1, lócus do gene CDKN2A/B); No tecido, foram observados apenas ganhos (9q34.3, lócus do gene NOTCH1 e 5q32, lócus do gene PDGFRβ). A perda em 19p13.3-p12, lócus do gene CDKN2D, destaca-se como evento em comum nas duas amostras. Estes achados corroboram outros estudos da literatura e faz da linhagem estabelecida um bom modelo in vitro que pode auxiliar na investigação da patogênese do CAC e na pesquisa básica para novas modalidades terapêuticas.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Estudo teórico da reação de metilação da proteína lisina metiltransferase (pkmt)
    (Universidade Federal do Pará, 2019-10-09) GOMES, Guelber Cardoso; LIMA, Anderson Henrique Lima e; http://lattes.cnpq.br/2589872959709848; https://orcid.org/0000-0002-8451-9912; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517
    O câncer é um dos principais alvos na pesquisa acadêmica e seu entendimento está relacionado à regulação genica através da metilação das histonas. A proteína G9a é a responsável pela metilação da Lisina 9 da histona 3 (H3K9), a qual pode realizar uma ou duas metilações neste resíduo específico. Desta forma, foi utilizado técnicas computacionais para descrever esta reação através de simulação QM/MM usando as técnicas de SEP, PMF no programa Dynamo e o mecanismo no programa AMBER com os métodos AM1, AM1D, PM3, PM6 e RM1 determinando o melhor método e os parâmetros para descrever a reação. Os resultados mostram que a reação para a desprotonação da Lisina 9 apresentou melhores valores no programa Amber18, ficando próximo do esperado através de uma transferência direta da Lisina 9 para a Tirosina 1154 com o método RM1 e barreira de energia de 27,15 kJ/mol. A transferência do grupo metil da molécula de SAM para a Lisina 9 mostrou que o método PM6 utilizando a técnica de PMF do programa Dynamo apresentou uma barreira de energia de 72,80 kJ/mol o qual é próximo ao obtido através dos dados experimentais.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Planejamento e desenvolvimento de derivados do muscimol com propriedades antioxidantes
    (Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) SOUSA, Alanna Crystine Lima Farias de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
    O Muscimol é um composto izoxazol psicoativo extraído de cogumelos do gênero Amanita muscaria tem sido estudado como inibidor GABA por possuir efeitos comportamentais, já que sua fórmula estrutural se assemelha aos neurotransmissores dos mamíferos GABA e o ácido glutâmico. Por sua alta seletividade e potente propriedade de inibir atividade neural possui capacidade de atuar como fármaco, já que possui maior afinidade com o receptor GABAA que o GABA, podendo agir no metabolismo da serotonina, assim como o GABA. Desde a década de 80 há estudos que sugerem que o GABA e o muscimol estão relacionados com a concentração de serotonina, onde se houver aumento na concentração de GABA ou injeção de muscimol, há aumento da concentração de serotonina e diminuição de seu produto inativo após sua oxidação, 5-HIAA. Por esta razão este trabalho objetivou planejar e desenvolver derivados do muscimol como alternativa para o aumento de serotonina através da atividade antioxidante. Para isso, foi-se utilizado o método de planejamento de fármacos conhecido como bioisosterismo, o qual é caracterizado por ser compostos ou subunidades de substâncias bioativas com características estruturais semelhantes, além de propriedades físicas e químicas semelhantes com a capacidade de apresentar propriedades biológicas análogas, podendo ser agonistas ou antagonistas. Primeiramente foi feito um estudo dos grupos que são responsáveis pela atividade biológica através do farmacóforo do muscimol, onde os grupos que fazem interação com o receptor GABAA são o grupamentos -NH2, o anel isoxazol, bem como o oxigênio presente a carbonila. Depois foi-se feito modelagem molecular, a qual foi realizada usando a mecânica molecular através do método de PM3 para otimização das estruturas, o método DFT/B3LYP/6-311G (2d,2p) para verificação dos valores de HOMO, LUMO, GAP, potencial de ionização teórico, energia de dissociação de ligação, energia de transferência de hidrogênio e energia de transferência de elétrons, onde verificou-se que o derivado S1 apresentou valores iguais a -7.61 eV, -1.36 eV, -6.25 eV, 205.87.85 kcal/mol, 80.81 kcal/mol, -15.45 kcal/mol e 6.99 kcal/mol, respectivamente. Já o derivado S2 apresentou valores de -6.80 eV, -1.08 eV, 5.72 eV, 198.41 kcal/mol, 77.73 kcal/mol, -18.53 kcal/mol e -0.47 kcal/mol, respectivamente. Ao serem comparados com o GABA, verificou-se que os mesmos são reativos, entre os quais o derivado S2 é mais reativo, apresentando menor valor de GAP, se comparado com o S1, e com os valores de PI, verificou-se que o derivado S1 apresenta menor capacidade doadora de elétrons que o derivado S2, onde a melhor via é pelo mecanismo de doação de hidrogênio. Depois foi realizado a síntese dos derivados regioisômeros com um rendimento para S1 e S2 de 74,08% e 60,42%, respectivamente, além de passarem por caracterização através do ponto de fusão, onde o derivado S1 apresentou ponto de fusão igual a 114,5°C – 115°C e o S2, 182,5°C, mostrando que as moléculas sintetizadas estão puras, já que foram comparados com os dados na literatura. Com esses dados é possível dizer que os derivados do muscimol possuem boa atividade antioxidante por transferência de hidrogênio.
  • DissertaçãoAcesso aberto (Open Access)
    Planejamento, Síntese, Avaliação das Propriedades Teóricas de orto-Regioisômeros Substituídos do Paracetamol
    (Universidade Federal do Pará, 2018-12-28) MORAIS, Roberto Barbosa de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
    O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Atualmente, o paracetamol é um dos medicamentos que está disponível em todos os países do mundo e pode ser adquirido sem prescrição médica. Além disso, é considerado um dos fármacos mais utilizado no mundo, pois, é de baixo custo e de fácil acesso, e pode ser usado a partir do nascimento a idade adulta. Tal como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) o paracetamol é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico sob condições específicas por inibição da ciclooxigenase (COX). Mesmo sendo considerado seguro em doses terapêuticas, o paracetamol tem uma toxicidade atribuída à um de seus intermediários metabólico chamado N-acetil-p imina-benzoquinona (NAPQI), produzido através de enzimas presentes no citocromo P450 (CYPE21). Dessa forma o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar possíveis atividades antinociceptiva e antipirética de análogos do paracetamol, ortacetamol e seus derivados visando obter um derivado menos tóxico. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO), potencial de ionização (PI), energia de dissociação da ligação fenólica (EDLOH) e densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os resultados dos valores de EDLOH e os respectivos valores de energia de dissociação da ligação amídica (EDLNH), entre outros parâmetros eletrônicos observados mostraram que a mudança da hidroxila para a posição orto aumenta a estabilidade da molécula possivelmente por uma quelação definida por uma ligação de hidrogênio da amida com o radical fenoxil. Diante desses resultados é possível que os compostos de menores energia de EDLNH possa ser menos tóxico já que pode dificultar a ação da CYP na oxidação para formar intermediários tóxicos. Um derivado clorado foi proposto e sintetizado e está em fase de avaliação biológica. O ortacetamol teve ação antioxidante mais potente que o paracetamol e suas propriedades experimentais estão de acordo com os valores teóricos. Concluimos então que, o ortcetamol pode ser um potencial candidato bioativo mais seguro que o paracetamol.
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