Planejamento e desenvolvimento de derivados do muscimol com propriedades antioxidantes

O Muscimol é um composto izoxazol psicoativo extraído de cogumelos do gênero Amanita muscaria tem sido estudado como inibidor GABA por possuir efeitos comportamentais, já que sua fórmula estrutural se assemelha aos neurotransmissores dos mamíferos GABA e o ácido glutâmico. Por sua alta seletividade e potente propriedade de inibir atividade neural possui capacidade de atuar como fármaco, já que possui maior afinidade com o receptor GABAA que o GABA, podendo agir no metabolismo da serotonina, assim como o GABA. Desde a década de 80 há estudos que sugerem que o GABA e o muscimol estão relacionados com a concentração de serotonina, onde se houver aumento na concentração de GABA ou injeção de muscimol, há aumento da concentração de serotonina e diminuição de seu produto inativo após sua oxidação, 5-HIAA. Por esta razão este trabalho objetivou planejar e desenvolver derivados do muscimol como alternativa para o aumento de serotonina através da atividade antioxidante. Para isso, foi-se utilizado o método de planejamento de fármacos conhecido como bioisosterismo, o qual é caracterizado por ser compostos ou subunidades de substâncias bioativas com características estruturais semelhantes, além de propriedades físicas e químicas semelhantes com a capacidade de apresentar propriedades biológicas análogas, podendo ser agonistas ou antagonistas. Primeiramente foi feito um estudo dos grupos que são responsáveis pela atividade biológica através do farmacóforo do muscimol, onde os grupos que fazem interação com o receptor GABAA são o grupamentos -NH2, o anel isoxazol, bem como o oxigênio presente a carbonila. Depois foi-se feito modelagem molecular, a qual foi realizada usando a mecânica molecular através do método de PM3 para otimização das estruturas, o método DFT/B3LYP/6-311G (2d,2p) para verificação dos valores de HOMO, LUMO, GAP, potencial de ionização teórico, energia de dissociação de ligação, energia de transferência de hidrogênio e energia de transferência de elétrons, onde verificou-se que o derivado S1 apresentou valores iguais a -7.61 eV, -1.36 eV, -6.25 eV, 205.87.85 kcal/mol, 80.81 kcal/mol, -15.45 kcal/mol e 6.99 kcal/mol, respectivamente. Já o derivado S2 apresentou valores de -6.80 eV, -1.08 eV, 5.72 eV, 198.41 kcal/mol, 77.73 kcal/mol, -18.53 kcal/mol e -0.47 kcal/mol, respectivamente. Ao serem comparados com o GABA, verificou-se que os mesmos são reativos, entre os quais o derivado S2 é mais reativo, apresentando menor valor de GAP, se comparado com o S1, e com os valores de PI, verificou-se que o derivado S1 apresenta menor capacidade doadora de elétrons que o derivado S2, onde a melhor via é pelo mecanismo de doação de hidrogênio. Depois foi realizado a síntese dos derivados regioisômeros com um rendimento para S1 e S2 de 74,08% e 60,42%, respectivamente, além de passarem por caracterização através do ponto de fusão, onde o derivado S1 apresentou ponto de fusão igual a 114,5°C – 115°C e o S2, 182,5°C, mostrando que as moléculas sintetizadas estão puras, já que foram comparados com os dados na literatura. Com esses dados é possível dizer que os derivados do muscimol possuem boa atividade antioxidante por transferência de hidrogênio.