Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Assim, realizou-se um estudo de triagem virtual baseado no ligante Imatinibe, com pose cristalográfica definida, depositada sob código PDB ID 1IEP. Foram utilizadas seis bases de dados comercias para seleção de moléculas, por meio do software ROCS (similaridade por forma) e EON (similaridade eletrostática), seguidas de predição farmacocinéticas e toxicológicas in silico, resultando em 9 estruturas com valores satisfatórios, comparados com o Imatinibe, que foram submetidas a estudo de predição de atividade biológica via servidor online PASS Prediction, resultando em duas estruturas com valores de Probabilidade de ser “ativo” (Pa) para atividade de inibição a proteína quinase, sendo as moléculas LMQC01 (Pa= 0,457) e LMQC04 (Pa= 0,658), selecionadas para estudo de docking molecular. Utilizou-se a interface gráfica Pyrx 0.8, para avaliar as prováveis interações com os resíduos de aminoácidos e a afinidade de ligação as estruturas com o sítio ativo BCR-ABL, resultando em -8.6Kcal/mol-1 para a estrutura LMQC01 e -12.2Kcal/mol-1 para LMQC04, sendo que a estrutura LMQC04 alcançou valor superior a afinidade de ligação experimental do imatinibe (-11.18Kcal/mol-1), sendo este selecionado como fármaco promissor para estudos posteriores.