Navegando por Assunto "Modelagem molecular"

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Acesso aberto (Open Access)
Atividade antiplasmodial e modelagem molecular de novas chalconas e derivados
(Universidade Federal do Pará, 2008) PEREIRA, Glaécia Aparecida do Nascimento; RIBEIRO, Cláudio Tadeu Daniel; http://lattes.cnpq.br/0814854098256062; NASCIMENTO, José Luiz Martins do; http://lattes.cnpq.br/7216249286784978
A malária é uma infecção causada pelo Plasmodium sp. e pode ser grave, se não tratada precocemente. Ela acomete importante fração da humanidade e tem profundo impacto sanitário mundial. Estima-se que 3,3 bilhões de pessoas estejam expostas ao risco de transmissão. Um dos problemas inerentes à infecção é o progressivo aumento da resistência do parasito aos antimaláricos. Nesse contexto, fazem-se necessários estudos para o desenvolvimento de novas alternativas quimioterápicas. Muitas substâncias têm atividade antiplasmodial comprovada, como as chalconas. Entretanto, as propriedades fisico-químicas dessas moléculas, que são importantes para suas ações biológicas, não estão bem estabelecidas. Neste trabalho, foi realizada a modelagem molecular e avaliada a atividade antiplasmodial de duas chalconas (HBR1 e LH2) e quatro derivados de chalconas (GH3, IV4, LCH1 e LCH3). Para isso, foram determinadas: as concentrações inibitórias em 50% do crescimento do P. falciparum in vitro e as propriedades físico-químicas das substâncias, como HOMO, LUMO, potencial eletrostático, C log P, energia de hidratação, polarizabilidade e volume molecular, através de cálculos virtuais. Os resultados dos valores calculados foram correlacionados com a atividade biológica, a fim de se identificar parâmetros químicos que possam influenciar a ação antiplasmodial. As concentrações inibitórias em 50% do crescimento do P. falciparum variaram de 0,2 a 1,7 μM, sendo que estes valores foram menores do que os descritos na literatura. O estudo da correlação entre as atividades biológicas e as propriedades fisico-químicas mostraram parâmetros determinantes de atividade biológica, como LUMO, potencial eletrostático, C log P e energia de hidratação, que podem auxiliar na seleção de moléculas mais ativas contra o P. falciparum. Assim, essas propriedades moleculares podem ser utilizadas no planejamento racional de novas chalconas e/ou derivados com atividade antiplasmodial.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo computacional de arilpiperidina e arilpiperazina como inibidores de tirosinase: aplicações cosméticas e terapêuticas
(Universidade Federal do Pará, 2025-04-08) BENTES, Beatriz Alves; SILVA, José Rogério de Araújo; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954
As tirosinases (TYR) catalisam a oxidação de fenóis e catecóis, desempenhando um papel essencial na melanogênese, que regula a produção de melanina e protege contra a radiação UV. No entanto, distúrbios relacionados à pigmentação impulsionam a busca por inibidores eficazes da TYR. Compostos como hidroquinona, arbutina e ácido kójico possuem limitações, tornando necessária a investigação de novos inibidores. Neste estudo, compostos baseados em arilpiperidina e arilpiperazina demonstraram potente atividade inibitória contra a TYR. A análise computacional incluiu docking molecular, simulações de dinâmica molecular (DM) e cálculos de energia livre de ligação pelo método Linear Interaction Energy (LIE), revelando forte correlação com dados experimentais. Para aprimorar o entendimento das relações estrutura-atividade (SAR), transformações de Perturbação da Energia Livre (FEP) foram realizadas para pares de ligantes selecionados. Além disso, cálculos de Teoria do Funcional da Densidade (DFT) foram aplicados aos inibidores L04 e L19, permitindo a determinação de descritores eletrônicos e orbitais moleculares de fronteira. Os inibidores interagem com a TYR principalmente por meio de interações eletrostáticas com o íon cobre e forças de van der Waals com resíduos críticos como Phe197, Pro201, Val218, Asn205 e Arg209. Esses achados são promissores para aplicações cosméticas e terapêuticas, possibilitando o desenvolvimento de clareadores de pele para tratar melasma e manchas solares, além de potenciais tratamentos para doenças associadas à hiperpigmentação e melanomas. O desenvolvimento de inibidores mais seletivos e com menor toxicidade pode ampliar o uso clínico e cosmético desses compostos, oferecendo alternativas mais seguras e eficazes para a modulação da produção de melanina.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo teórico do complexo cefoxitina-proteína 5 de ligação à penicilina da Escherichia Coli por dinâmica molecular com método híbrido de mecânica quântica/ mecânica molecular
(Universidade Federal do Pará, 2014-12-12) SILVA, Thaís Boulhosa Barros da; BARROS, Carlos Augusto Lima; http://lattes.cnpq.br/8902921733540173; MONTEIRO, Marta Chagas; http://lattes.cnpq.br/6710783324317390
As Proteínas de Ligação à Penicilina/“Penicillin Binding Proteins” (PLPs/PBPs) são alvos biológicos importantes para o desenvolvimento de novos fármacos contra infecções bacterianas. Neste estudo, objetivou-se, compreender a interação entre a cefoxitina e a Proteína 5 de Ligação à Penicilina (PBP5) da Escherichia coli (depositado no PDB sob o código 3MZE), através de simulação de Dinâmica Molecular (DM), usando a abordagem híbrida de mecânica quântica e mecânica molecular (QM/MM). Assim como, desenvolver um protótipo para avaliar, através de simulação computacional, a suscetibilidade de bactérias Gram negativas frente a antimicrobianos. A análise da suscetibilidade antimicrobiana aos antibióticos testados revelou que a cepa de E. coli ATCC 8739 foi sensível aos 5 antimicrobianos do estudo. A cepa de E. coli proveniente do isolado clínico apresentou resistência à ciprofloxacina 5 μg e à gentamicina 10 μg, sensibilidade intermediária à cefepime 30 μg e à ceftazidima 30 μg e sensibilidade à cefoxitina 30 μg. A diferença na suscetibilidade entre a cepa de E. coli ATCC 8739 e a cepa de E. coli proveniente de isolado clínico pode evidenciar uma memória imunológica molecular da bactéria. Observou-se ausência de produção de β-lactamases pela cepa de E. coli oriunda de isolado clínico, sugerida por não se ter observado diferença de suscetibilidade antimicrobiana com relação à presença ou à ausência de EDTA nos discos contendo os antimicrobianos. A análise de protonação revelou estarem desprotonados os resíduos His146, His151, His216 e His320. A estabilização do complexo estudado ocorreu após 0,6 ns de simulação de DM. Além disso, uma análise de decomposição em termos de energia foi realizada para determinar as contribuições individuais dos resíduos de aminoácidos para as interações proteína-ligante. Os resultados revelaram que a cefoxitina apresenta forte interação com os resíduos Lis44, Lis210, Ser41, Gli212, His213, Glu246, além da água, os quais são importantes para estabilizar o complexo cefoxitina-PBP5. O Mapa do Potencial Eletrostático Molecular da cefoxitina revelou um centro altamente eletrofílico na região correspondente ao anel β-lactâmico, o que favorece o ataque nuceofílico da hidroxila do resíduo de serina do sítio ativo da PBP5 de E. coli. Estes resultados podem dá suporte para o planejamento de novos fármacos mais seletivos e eficazes no controle de infecções bacterianas. Os resultados experimentais foram estatisticamente condizentes com os resultados teóricos, portanto, esse trabalho pode ser utilizado como um protótipo teórico computacional para avaliar a suscetibilidade antimicrobiana para bactérias Gram negativas. Esse estudo poderá encontrar aplicações futuras no planejamento e desenvolvimento de novos e potentes compostos com atividade antimicrobiana. Principalmente, nas tentativas de modificar um inibidor, em particular da classe das cefalosporinas, a fim de melhorar a sua seletividade e a sua atividade.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação computacional de bromo-ariloxi-2-acetamida etil-benzimidazólicos como inibidores não-peptídicos da proteinase cruzaína de trypanosoma cruzi
(Universidade Federal do Pará, 2017-11-17) FERREIRA, Fábio Jorge de Nazaré; ALENCAR, Nelson Alberto Nascimento de; http://lattes.cnpq.br/3035968396241810; https://orcid.org/ 0000-0002-5763-7024; CARNEIRO, Agnaldo da Silva; http://lattes.cnpq.br/8915348778787525
A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, transmitida por insetos conhecidos no Brasil como barbeiros. Na região amazônica, estudos têm mostrado que a contaminação por via oral tem sido frequente. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Chagas - o Benzonidazol (Rochagan R , Roche) e o Nifurtimox (Lampit R , Bayer) - têm demonstrado uma eficiência limitada e severos efeitos colaterais. A cruzaína é uma enzima presente em todos os estágios do ciclo de vida do T. cruzi e é a mais abundante da família da papaína de cisteíno proteases encontradas no parasito, sendo um alvo enzimático promissor para o planejamento e desenvolvimento de inibidores contra a doença. Inibidores não-peptídicos que ligam não covalentemente à enzima foram sintetizados e avaliados biologicamente in vitro e in vivo por Ferreira e colaboradores (2014) análogos do composto líder (cristalografado) 8D (ou B95), obtendo uma série de compostos ativos, dos quais os mais potentes são: 8K, 8L e 8R. Este trabalho investigou as potenciais interações e energias da cruzaína (código PDB: 3KKU) complexadas com estes quatro ligantes por meio de ferramentas computacionais, a fim de ajudar a elucidar sua potencial atividade na inibição nesta enzima. O protocolo computacional (parâmetros, topologias, coordenadas, minimizações, termalizações e produções) foi o mesmo para cada sistema. Na etapa final de produção de dinâmica molecular (DM), cada sistema foi simulado por um período de 100 ns, aos quais foram analisados os valores de estabilidade do desvio da raiz média quadrática (RMSD) da enzima e a mudança acentuada na conformação do ligante 8L. Também foi avaliada a qualidade da simulação por meio de gráficos de energia potencial, cinética e total, volume e temperatura. Foram analisadas interações de ligações de hidrogênio dos ligantes com alguns resíduos de aminoácidos pertencentes ao sítio catalítico. Tem como destaque, a interação entre o ASP161 e o ligante 8R, sendo ratificado pela decomposição de energia por resíduo mostrando que o ASP161 tem a melhor contribuição. Em termos de energia livre de ligação, o ∆Gtotal segue a tendência experimental, apontando o ligante 8R como o mais favorável à reação apresentando valor teórico de -30,04 kcal.mol−1. Esta espontaneidade da reação é ratificada por meio dos valores obtidos com o método SIE, cujo valor teóricofoi de -7,54 kcal.mol−1. Os resultados deste trabalho devem favorecer a otimização do composto 8R ou desenvolvimento de uma série de análogos desta molécula a fim de se utilizar como possível fármaco para o tratamento da doença de Chagas.
Acesso aberto (Open Access)
Modelagem molecular de inibidores da enzima tirosinase
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-21) MARTINS, Lucas de Sousa; SILVA, José Rogério de Araújo; http://lattes.cnpq.br/0925631339396542; https://orcid.org/0000-0003-2310-5107
A enzima Tirosinase (TYR), responsável pela catálise das etapas iniciais da melanogênese em vários organismos, está relacionada a diversos problemas de saúde de ordem cutânea em seres humanos. Dentre os quais destacam-se: a hiperpigmentação, melasma e o câncer de pele, nas formas não melanômica e melanoma maligno. Em geral, estas disfunções são tratadas com substâncias despigmentantes cutâneas, baseadas na inibição da enzima TYR. Porém, muitas destas substâncias onde destaca-se o ácido kójico (AK), apresentam efeitos colaterais acentuados. Tais fatores tornam a TYR um interessante alvo biológico no planejamento e desenvolvimento de protótipos à fármacos. Neste estudo, investigouse alguns potenciais inibidores da enzima TYR, em particular o AK e moléculas análogas, assim como, a Tropolona e alguns derivados de benzaldeído, relacionados estruturalmente aos substratos naturais da TYR (L-Tirosina e L-Dopa), utilizando as técnicas de Docagem Molecular, Dinâmica Molecular (DM) e o método LIE (Linear Interaction Energy), usado para calcular a energia livre de ligação dos sistemas. Especificamente aplicação da Docagem Molecular definiu o modo de ligação dos inibidores no sítio da TYR, sendo possível quantificar as interações ocorrentes nos sistemas. As simulações por DM, exibiram o comportamento da enzima com diferentes inibidores e a forma como esses agem quando complexados com a enzima TYR, utilizando-se na simulação um modelo dummy atom de cobre. Sendo assim, os resultados do LIE mostraram concordância com os resultados experimentais, obtendo um R2 de 0,91 em uma regressão linear LIE vs Experimental, e isso possibilitou analisar as estimativas energéticas por resíduo da enzima em relação aos inibidores, onde percebeu-se que a Tropolona, AK, MOL2 e MOL3 fazem interações diretas com resíduos importantes para o sítio ativo da TYR. Assim sendo, os resultados alcançados neste trabalho contribuem de maneira significativa para a ciência a cerca a inibição da enzima TYR, ajudando no combate aos males provenientes de irregularidades no ciclo de produção de melanina nos organismos.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados da associação molecular benzonidazol e metronidazol
(Universidade Federal do Pará, 2018-09-25) COSTA, Fernanda Menezes; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
A Doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, ainda possui altos índices de contágio nos dias atuais, sobretudo, na região Amazônica. Após a contaminação, o ciclo infectivo da doença possui duas fases: aguda e crônica. A fase aguda é, na maioria dos casos, assintomática e tratada com maior eficiência, no entanto, a fase crônica é sintomática e não possui tratamento comprovadamente eficiente. Para tratar a doença, existe apenas um medicamento disponível, o genérico benzonidazol ou Rochagan®, distribuído gratuitamente, que deve ser administrado por 60 dias, aproximadamente. Entretanto, o benzonidazol possui baixa eficiência, conseguindo ser eficaz apenas na fase aguda (assintomática). Além disso, o medicamento costuma causar efeitos colaterais graves nos pacientes clínicos, ocasionando muitas vezes rejeição ao tratamento. A modelagem molecular tem se tornado uma importante ferramenta no planejamento de novos fármacos, utilizando o método DFT para avaliar o potencial de novas potentes moléculas. Nesse sentido, o principal objetivo deste trabalho foi planejar novos derivados utilizando modificações moleculares do benzonidazol e metronidazol para a alteração de sua capacidade redox. Com essa finalidade, foi realizado um estudo teórico de dois derivados do benzonidazol, utilizando associação molecular e o aumento da cadeia. A partir do estudo teórico, esta associação molecular entre o benzonidazol e o metronidazol, pode desenvolver novos derivados menos tóxicos que o benzonidazol. Os dois derivados planejados foram sintetizados em laboratório utilizando as metodologias clássicas de substituição eletrofílica e nucleofílica, esterificação, alquilação e nitração. De acordo com seus valores de HOMO, LUMO, potencial de ionização e afinidade eletrônica, foi possível observar que os compostos nibendazol 1 e nibendazol 2 têm uma capacidade redox inferior quando comparados ao benzonidazol. Os valores de GAP mostraram os derivados são menos reativos que o benzonidazol. Com os gráficos de HOMO e LUMO, mostram que os anéis nitroimidazólicos possuem alta capacidade elétron-retiradora, assim como o grupo benzila possui alta capacidade elétron-doadora. Estas propriedades mudam de acordo com a posição do grupo metil ou do átomo de nitrogênio no anel azólico dos compostos derivados.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados relacionados ao piroxicam
(Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) OTA, Sirlene Sayuri Barros; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O piroxicam é um fármaco pertencente do grupo dos oxicams, derivado de ácidos fenólicos, fazendo parte da classe dos AINEs. Apesar de não ser o medicamento de primeira escolha em alguns tratamentos, o fármaco é indicado no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos agudos, dor pós-traumática e pós-operatória, artrite reumatoide e osteoartrite, dismenorreia primária, endometriose e cisto hemorrágico. Assim como os anti-inflamatórios não esteroides o piroxicam é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico por inibição reversível competitiva da atividade das COXs, com certa predominância para inibir a atividade da COX-2. A foto sensibilidade é um dos efeitos adversos causados pelo fármaco, sendo observada em cerca de 1% dos pacientes. Além disso, várias técnicas têm sido usadas para melhorar a estabilidade do piroxicam sem diminuir o seu potencial. Dessa forma, o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar derivados mais estáveis relacionados com a fototoxicidade do fármaco de estudo. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO) e potencial de ionização (PI), assim como os cálculos dos índices de reatividade (Mulliken, CHELPG e Fukui) foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os derivados propostos foram sintetizados através de reações clássicas, tais como esterificação e substituição nucleofílica e estão em processo de purificação. Os resultados dos valores de HOMO e LUMO mostraram que a molécula D4 apresenta uma melhor distribuição eletrônica, com o segundo menor valor de HOMO e o maior valor de LUMO, podendo ser considerada a mais estável. A molécula D6 mostrou ser o derivado mais reativo e isso pode ser explicado pela presença de duas hidroxilas no anel naftaleno do derivado, influenciando na reatividade da molécula. Com base nos valores de GAP, o derivado nitrado (D2) apresentou menor valor (3,36 eV), indicando alta reatividade. Já a molécula D4 foi a que apresentou maior valor de GAP, confirmando sua estabilidade. Na análise das cargas de Mulliken, CHELPG e Fukui do piroxicam, observou-se diferenças na orientação de substituição, e isso ocorreu, provavelmente, pela diferença de cálculos realizados para cada índice. Nos resultados teóricos do estudo de reatividade química usando UV-Vis, o piroxicam e seu derivado naftalênico mostraram perfis completamente diferentes, referentes ao seus três principais picos, sendo o mais expressivo no sistema C=C, indicando que no sistema benzothiazine ele funciona como um alceno reativo, após absorção de energia. Dessa forma, a modificação molecular pelo sistema naftaleno apresentou um composto com maior estabilidade química e menor reatividade
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, Síntese, Avaliação das Propriedades Teóricas de orto-Regioisômeros Substituídos do Paracetamol
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-28) MORAIS, Roberto Barbosa de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Atualmente, o paracetamol é um dos medicamentos que está disponível em todos os países do mundo e pode ser adquirido sem prescrição médica. Além disso, é considerado um dos fármacos mais utilizado no mundo, pois, é de baixo custo e de fácil acesso, e pode ser usado a partir do nascimento a idade adulta. Tal como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) o paracetamol é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico sob condições específicas por inibição da ciclooxigenase (COX). Mesmo sendo considerado seguro em doses terapêuticas, o paracetamol tem uma toxicidade atribuída à um de seus intermediários metabólico chamado N-acetil-p imina-benzoquinona (NAPQI), produzido através de enzimas presentes no citocromo P450 (CYPE21). Dessa forma o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar possíveis atividades antinociceptiva e antipirética de análogos do paracetamol, ortacetamol e seus derivados visando obter um derivado menos tóxico. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO), potencial de ionização (PI), energia de dissociação da ligação fenólica (EDLOH) e densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os resultados dos valores de EDLOH e os respectivos valores de energia de dissociação da ligação amídica (EDLNH), entre outros parâmetros eletrônicos observados mostraram que a mudança da hidroxila para a posição orto aumenta a estabilidade da molécula possivelmente por uma quelação definida por uma ligação de hidrogênio da amida com o radical fenoxil. Diante desses resultados é possível que os compostos de menores energia de EDLNH possa ser menos tóxico já que pode dificultar a ação da CYP na oxidação para formar intermediários tóxicos. Um derivado clorado foi proposto e sintetizado e está em fase de avaliação biológica. O ortacetamol teve ação antioxidante mais potente que o paracetamol e suas propriedades experimentais estão de acordo com os valores teóricos. Concluimos então que, o ortcetamol pode ser um potencial candidato bioativo mais seguro que o paracetamol.
Acesso aberto (Open Access)
Usando a dinâmica molecular para avaliar o impacto que as mutações na protease do HIV-1 produzem na interação da proteína com o antirretroviral darunavir
(Universidade Federal do Pará, 2019-03-29) CUNHA, Karoline Leite; BARROS, Carlos Augusto Lima; http://lattes.cnpq.br/8902921733540173
O surgimento de cepas resistentes aos fármacos utilizados na terapia antirretroviral cresce de forma alarmante em escala global. Os antirretrovirais utilizados no tratamento de primeira e segunda linha do HIV são os que mais possuem relatos de casos de cepas resistentes. Os inibidores da protease são uma classe de drogas antirretrovirais que possui participação fundamental nos esquemas de tratamento da AIDS. Além do surgimento da resistência aos IPs utilizados nos esquemas usuais de tratamento, já existem relatos de resistência o Darunavir, um inibidor da protease usado no tratamento de resgate terapêutico em casos de pacientes que já apresentam falha no tratamento inicial e resistência comprovada. Portanto, este trabalho tem por objetivoavaliar, identificar e quantificar as mutações na protease do HIV-1 3UCB, bem como avaliar, por meio de simulações de dinâmica molecular, o impacto que as mutações produzem na interação a 3UCB e o seu ligante darunavir quando comparados com a protease do HIV-1 nativa 4LL3 complexada ao mesmo ligante. Os resultados obtidos neste estudo mostraram que a protease do HIV-1 mutante 3UCB apresentou um perfil de ligação ligeiramente mais estável que complexo da protease do HIV-1 nativa 4LL3, com resultados de energia livre de ligação -68,77 e -64,62kcal/mol, respectivamente.