Investigação computacional de bromo-ariloxi-2-acetamida etil-benzimidazólicos como inibidores não-peptídicos da proteinase cruzaína de trypanosoma cruzi

A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, transmitida por insetos conhecidos no Brasil como barbeiros. Na região amazônica, estudos têm mostrado que a contaminação por via oral tem sido frequente. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Chagas - o Benzonidazol (Rochagan R , Roche) e o Nifurtimox (Lampit R , Bayer) - têm demonstrado uma eficiência limitada e severos efeitos colaterais. A cruzaína é uma enzima presente em todos os estágios do ciclo de vida do T. cruzi e é a mais abundante da família da papaína de cisteíno proteases encontradas no parasito, sendo um alvo enzimático promissor para o planejamento e desenvolvimento de inibidores contra a doença. Inibidores não-peptídicos que ligam não covalentemente à enzima foram sintetizados e avaliados biologicamente in vitro e in vivo por Ferreira e colaboradores (2014) análogos do composto líder (cristalografado) 8D (ou B95), obtendo uma série de compostos ativos, dos quais os mais potentes são: 8K, 8L e 8R. Este trabalho investigou as potenciais interações e energias da cruzaína (código PDB: 3KKU) complexadas com estes quatro ligantes por meio de ferramentas computacionais, a fim de ajudar a elucidar sua potencial atividade na inibição nesta enzima. O protocolo computacional (parâmetros, topologias, coordenadas, minimizações, termalizações e produções) foi o mesmo para cada sistema. Na etapa final de produção de dinâmica molecular (DM), cada sistema foi simulado por um período de 100 ns, aos quais foram analisados os valores de estabilidade do desvio da raiz média quadrática (RMSD) da enzima e a mudança acentuada na conformação do ligante 8L. Também foi avaliada a qualidade da simulação por meio de gráficos de energia potencial, cinética e total, volume e temperatura. Foram analisadas interações de ligações de hidrogênio dos ligantes com alguns resíduos de aminoácidos pertencentes ao sítio catalítico. Tem como destaque, a interação entre o ASP161 e o ligante 8R, sendo ratificado pela decomposição de energia por resíduo mostrando que o ASP161 tem a melhor contribuição. Em termos de energia livre de ligação, o ∆Gtotal segue a tendência experimental, apontando o ligante 8R como o mais favorável à reação apresentando valor teórico de -30,04 kcal.mol−1. Esta espontaneidade da reação é ratificada por meio dos valores obtidos com o método SIE, cujo valor teóricofoi de -7,54 kcal.mol−1. Os resultados deste trabalho devem favorecer a otimização do composto 8R ou desenvolvimento de uma série de análogos desta molécula a fim de se utilizar como possível fármaco para o tratamento da doença de Chagas.