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Abordagem fitoquímica, determinação da atividade antiplasmódica in vitro e avaliação preliminar da toxicidade do extrato hidroetanólico das cascas de Aspidosperma excelsum Benth (Apocynaceae)
(Universidade Federal do Pará, 2011) GOMES, Luis Fábio dos Santos; DOLABELA, Maria Fâni; http://lattes.cnpq.br/0458080121943649; VASCONCELOS, Flávio de; http://lattes.cnpq.br/3695753129639448
A malária é uma doença causada por protozoários do gênero Plasmodium. O tratamento da malária está se tornando cada vez mais difícil com a expansão dos casos de parasitas resistentes aos fármacos utilizados na terapêutica. Neste contexto, produtos isolados a partir de plantas têm dado importante contribuição, representando importante fonte para a obtenção de novos fármacos antimaláricos. A atividade antiplasmódica de alcalóides de origem vegetal tem sido amplamente relatada na literatura. Plantas da família Apocynaceae, ricas em alcalóides indólicos, apresentam amplas propriedades medicinais e algumas espécies do gênero Aspidosperma já demonstraram potencial antimalárico. Assim, este trabalho teve como objetivo realizar uma abordagem fitoquímica, avaliar a atividade antiplasmódica in vitro e a toxicidade preliminar do extrato hidroetanólico concentrado das cascas de A. excelsum, nativa da Região Amazônica, onde é usada tradicionalmente para tratar várias enfermidades, inclusive malária. A atividade antiplasmódica in vitro de diferentes concentrações do extrato e frações alcaloídica e metanólica foi avaliada em culturas de P. falciparum W2 pela percentagem de inibição da parasitemia e determinação da concentração inibitória média (CI50) em intervalos de 24, 48 e 72 h. O ensaio de citotoxicidade do extrato e fração alcaloídica foi realizado em fibroblastos L929 de camundongo pelo método do MTT e o teste de toxicidade aguda oral do extrato foi realizado de acordo com o Procedimento de Dose Fixa adotado pela OECD com pequenas adaptações. A prospecção fitoquímica revelou a presença de saponinas, açúcares redutores, fenóis e taninos e alcalóides e estes foram confirmados em quantidades significativas na fração alcaloídica extraída com clorofórmio (C2). Através de cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida de alta eficiência do extrato, foi caracterizada a presença do alcalóide indólico ioimbina. O extrato e as frações apresentaram atividade antiplasmódica in vitro. O extrato apresentou a melhor atividade em 24 h (CI50= 5,2 ± 4,1 μg/mL), indicando uma boa atividade esquizonticida. Apenas a fração alcaloídica C2 apresentou uma pequena, porém significativa citotoxicidade (concentrações superiores a800 μg/mL). O extrato não só não apresentou citotoxicidade como também nenhum sinal evidente de toxicidade aguda oral na dose de 5000 mg/mL. Os resultados obtidos indicam que o extrato de Aspidosperma excelsum Benth apresenta promissor potencial antimalárico, merecendo estudos mais detalhados sobre sua atividade antiplasmódica, com vistas no isolamento de compostos ativos e elucidação de seu(s) mecanismo(s) de ação.
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Ação da hidroxicloroquina sobre neurônios da retina de embrião de galinha
(Universidade Federal do Pará, 2017-03-22) ROSÁRIO, Aldanete Santos; NASCIMENTO, José Luiz Martins do; http://lattes.cnpq.br/7216249286784978
Hidroxicloroquina (HCQ), classicamente empregado no tratamento da malária e de doenças autoimunes, tem sido proposta como fármaco de escolha para outros fins terapêuticos. Entretanto, este fármaco é conhecido por causar efeitos colaterais, como distúrbios visuais, que podem ser irreversíveis, sendo que os mecanismos que levam a essas desordens não são completamente conhecidos. A toxicidade produzida na retina pelo uso da HCQ pode ser devida a sua alta taxa metabólica, sendo o tecido muito susceptível à ação de xenobióticos e danos oxidativos. Assim, este trabalho tem como objetivo avaliar os efeitos do fármaco HCQ sobre células da retina, bem como seus possíveis mecanismos de citotoxicidade. Como modelo de estudo, utilizamos culturas de células da retina de embrião de galinha. Para avaliar a viabilidade celular foi usado o ensaio de medida de atividade mitocondrial por MTT. A função lisossomal foi avaliada pela taxa de incorporação do corante vermelho neutro. Os níveis de espécies reativas de oxigênio geral e de ânion superóxido foram avaliados pela sonda CellROX e por Nitro Blue Tetrazolium (NBT), e os níveis de glutationa total foram quantificados usando o reagente de Ellman. A viabilidade foi testada em culturas mistas (glia e neurônios), ou culturas enriquecidas com neurônios ou glia, após tratamento com HCQ. Para comparação foi utilizado a cloroquina (CQ), fármaco da qual a HCQ é derivada. As células foram expostas às concentrações de 25μM, 50μM e 75μM por 24 horas. Os resultados demostram que culturas mistas tratadas com CQ apresentaram redução na viabilidade de 36 e 61% para as concentrações de 50μM e 75μM, respectivamente, enquanto HCQ não altera a viabilidade em nenhuma das concentrações testadas. No entanto, quando culturas enriquecidas com células gliais foram expostas a HCQ por 24 horas, a concentração de 75μM teve uma pequena redução na viabilidade das células, sendo as reduções nas células neuronais mais acentuadas, 20, 33 e 56% para as concentrações de 25μM, 50μM e 75μM, respectivamente. Mesmo um tempo menor de tratamento (6 horas) causou perda de viabilidade em neurônios retinianos. A capacidade de incorporação do corante supravital vermelho neutro, também foi alterada em culturas neuronais tratadas com HCQ por 24 horas, tendo redução de 19 e 32%, comparadas ao controle, para as concentrações de 50μM e 75μM, respectivamente. HCQ reduziu significativamente os níveis de espécies reativas de oxigênio produzidas pelas células neuronais, principalmente ânion superóxido, 43, 52 e 61% para as concentrações de 25μM, 50μM e 75μM de HCQ em 24 horas de tratamento, respectivamente. Os níveis de glutationa total em células neuronais apresentaram redução de 37 e 53% quando tratados com 50μM e 75μM de HCQ por 24 horas, respectivamente, comparado ao controle. Quando o meio condicionado de células gliais foi utilizado em células neuronais tratadas com HCQ por 6 horas, este reverteu completamente o processo de citotoxicidade causado pelo fármaco. E quando os níveis de glutationa total foram mensurados em culturas enriquecidas com glia, tratadas com HCQ por 24 horas, não foram observadas quaisquer alterações. Estes resultados sugerem ação citotóxica de CQ em cultura mista de células da retina de embrião de galinha, o que não é observado no tratamento com HCQ. Entretanto, HCQ mostrou ação citotóxica quando as células são cultivadas separadamente, principalmente sobre neurônios, que é revertida por algum fator liberado pelas células gliais no ambiente extracelular, sendo a glutationa uma possível candidata a exercer essa função neuroprotetora.
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Avaliação antifungica, farmacognóstica e toxicológica sazonal de Petiveria alliacea L. (Phytolaccaceae)
(Universidade Federal do Pará, 2012-12-20) OLIVEIRA, Fábio Rodrigues de; GONÇALVES, Ana Cristina Baetas; http://lattes.cnpq.br/6886126078022769; ANDRADE, Marcieni Ataíde de; http://lattes.cnpq.br/8514584872100128
O estudo das plantas medicinais desperta grande interesse científico, principalmente devido às mesmas serem consideradas fontes potenciais de moléculas bioativas com estrutura diferenciada e mecanismo de ação inovador. A importância de pesquisas voltadas para a descoberta e produção de novos fitoterápicos deve-se a grande contribuição que estes vêm apresentando diante de diversas patologias. A espécie Petiveria alliacea é uma planta medicinal utilizada amplamente pela população da região amazônica e destaca-se por apresentar diversas alegações de uso e ainda algumas classes de metabólitos com comprovadas ações terapêuticas. O presente trabalho teve o objetivo de avaliar os parâmetros farmacognósticos sazonais da espécie, o potencial antifúngico dos extratos produzidos em diferentes períodos de coleta sobre espécies de Aspergillus e a toxicidade dos mesmos in vitro e in vivo. Na avaliação farmacognóstica sazonal de P. alliacea, utilizando métodos descritos na Farmacopéia Brasileira, os resultados demonstraram parâmetros reprodutíveis para o controle de qualidade da droga vegetal, não havendo diferença na presença dos constituintes químicos do pó e do extrato hidroalcoólico, sendo observada a presença de saponinas, acúcares e alcaloides em toda a planta e nos extratos da raiz apenas sesquiterpenolactonas e depsídeos/depsidonas. Os resultados do método da microdiluição realizadas com extratos das raízes de dois períodos, evidenciaram fraca atividade antifúngica in vitro, porém não foi observado nenhum efeito dos extratos das partes aéreas. A atividade citotóxica, avaliada pelo método colorimétrico MTT, demonstrou que o extrato hidroalcóolico da raiz dos dois períodos não reduz a viabilidade celular em nenhuma das concentrações testadas. Também não foram detectados sinais de toxicidade aguda do extrato na dose de 5000mg/kg em camundongos. Estes dados são considerados relevantes e o estudo em questão evidenciou que P. alliacea é uma espécie medicinal promissora, porém investigações mais detalhadas são necessárias para que sejam confirmadas suas várias alegações de uso e para que a planta seja utilizada no desenvolvimento de um novo agente fitoterápico.
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Avaliação da atividade antinociceptiva e anti-inflamatória de Mikania lindleyana DC: validação do uso na medicina popular
(Universidade Federal do Pará, 2011-06-20) SILVA, Andressa Santa Brigida da; BARBOSA, Wagner Luiz Ramos; http://lattes.cnpq.br/1372405563294070; SOUSA, Pergentino José da Cunha; http://lattes.cnpq.br/9909053957915090
Mikania lindleyana (Asteraceae), popularmente conhecida como sucuriju, é uma espécie nativa da região amazônica, cujo chá das folhas é a principal forma de uso popular para tratamento de gastrite, infecção, dor e inflamação. Para validar a forma e a alegação de uso decidiu-se avaliar a toxicidade aguda e as atividades antinociceptiva e anti-inflamatória do extrato bruto aquoso liofilizado de Mikania lindleyana devidamente identificada (EAML), bem como investigar sua composição química. Na análise fitoquímica do EAML detectou-se a presença de saponinas, proteínas, aminoácidos, fenóis, taninos, ácidos orgânicos e flavonoides. Por cromatografia em camada delgada (CCD) foram observadas zonas de fluorescência azul características de ácido o-cumárico. Por cromatografia liquida acoplada à espectrometria de massa (CLAE-DAD-EM) foram encontrados compostos altamente glicosilados. O EAML na dose de 5000mg/kg não provocou morte nos animais. No teste de contorções abdominais, o EAML (nas doses 125, 250, 500, 750, 1000 e 1500mg/kg) promoveu redução no número de contorções de maneira significante e dose-dependente. A dose efetiva mediana (DE50) de 692,6 mg/kg não prolongou o tempo de latência sobre a placa quente. No teste de formalina, o EAML reduziu o tempo no qual os animais permaneceram lambendo a pata injetada com formalina nas duas fases sendo este efeito revertido pelo antagonista opioide naloxona. A dose de 692,6 mg/kg inibiu a formação de eritema, mas não o edema provocado por dextrana. A mesma dose inibiu a formação do edema por carragenina a partir da 2ª hora e reduziu a migração de neutrófilos para a cavidade peritonial. Estes resultados sugerem que o EAML, nas doses utilizadas, apresenta atividade antinociceptiva na qual pode haver a participação do sistema opioide e, apresenta atividade anti-inflamatória que pode ser atribuída à ação sobre mediadores inflamatórios, como PGs, e, ainda sobre moléculas de adesão, cuja participação de citocinas pode ser crucial.
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Avaliação da atividade dos extratos hidroetanólico de Chenopodium ambrosioides L. e de Eucalyptus alba Reinw ex Blume, frente a cepas de Mycobacterium sp
(Universidade Federal do Pará, 2014-10) VALÉRIO, Erika da Silva; BARBOSA, Wagner Luiz Ramos; http://lattes.cnpq.br/1372405563294070; TEIXEIRA, Francisco Martins; http://lattes.cnpq.br/7648303522085382
Chenopodium ambrosioides e Eucalyptus alba são espéciesutilizadas na medicina popular para o tratamento da tuberculose e expectoração. O presente trabalho teve o objetivo de determinar os parâmetros físico-químicos e microbiológicos, definir o perfil fitoquímico e avaliar as atividades antimicobacteriana, citotóxica, imunomodulatória e toxicológica in vivo dos extratos e frações. Na avaliação físico-química e microbiológica dos extratos de C. ambrosioides e de E. alba, foram encontrados parâmetros em conformidade com a literatura específica para plantas medicinais. A prospecção fitoquímica dos extratos revelou a presença de saponinas, esteroides, triterpenoides, fenóis e taninos, o extrato de C. ambrosioides apresentou também proteínas e aminoácidos, enquanto o extrato de E. alba foi positivo para ácidos orgânicos e lactonas. Os resultados do método da microdiluição em caldo e da microdiluição utilizando Alamar Blue evidenciaram moderadas atividades frente à Mycobacterium fortuitum do extrato de E. alba e da fração acetato de etila (FAcE) de E. alba; a fração clorofórmica (FCl) de C. ambrosioides e a FAcE de E. alba foram moderadamente ativas frente à Mycobacterium tuberculosis. A atividade citotóxica, avaliada pelo método do MTT, demonstrou que os extratos não reduziram a viabilidade celular nas concentrações testadas. No ensaio de imunomodulação, o extrato de E.alba apresentou potencial efeito anti-inflamatório, pelos métodos do inibição da produção de NO e TNFα. Não foram detectados sinais de toxicidade oral aguda dos extratos na dose de 2500 mg/kg em camundongos. Estes resultados sugerem o potencial antimicobacteriano da FAcE de E. alba e imunomodulador do extrato de E. alba, e podem servir como subsídio para estudos futuros com vista no isolamentode compostos ativos e elucidação de seus mecanismos.
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Avaliação da composição química e atividades biológicas dos óleos essenciais de Lippia gracilis e Lippia origanoides da Amazônia oriental
(Universidade Federal do Pará, 2012-10-17) FRANCO, Caroline da Silva; SILVA, Joyce Kelly do Rosário da; http://lattes.cnpq.br/2278686174214080; MAIA, José Guilherme Soares; http://lattes.cnpq.br/1034534634988402
O gênero Lippia é conhecido por seu caráter aromático e uso medicinal de suas espécies como uma alternativa terapêutica. Os óleos essenciais de Lippia gracilis e L. origanoides coletados no Pará e no Maranhão foram obtidos por hidrodestilação e mostraram-se ricos em monoterpenos. Os compostos majoritários do óleo de L. gracilis foram o timol (72,5%); p-cimeno (9,3%) e o éter metílico do timol (5,4%); para o óleo de L. origanoides foram timol (45,8%), p-cimeno (14,3%), -terpineno (10,5%) e carvacrol (9,9%). Os óleos apresentaram potencial larvicida frente à Artemia salina com valores de CL50 de 7,4 ± 0,2 μg.mL-1 para L. origanoides e de 18,7 ± 0,2 μg.mL-1para L. gracilis, ambas mais ativas que o lapachol (CE50 = 21,2 ± 2,2 μg /mL). O óleo essencial de L. gracilis apresentou moderada capacidade de sequestro do radical DPPH com valor de CE50 =35,7 ± 3,32 μg.mL-1 cerca de 8 vezes menos ativo que o padrão trolox (CE50 de 4,5 ± 0,1). Além disso, o óleo de L. gracilis mostrou-se um bom fungicida natural frente ao fitopatógeno C. sphaerospermum com limite de detecção de 5 μg, cerca de 10 vezes menos ativo que o miconazol (LD = 0,5 μg). Por outro lado, o óleo de L. origanoides não mostrou atividade expressiva (LD = 100 μg).
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Avaliação da toxicidade e correlação com polimorfismos no gene de reparo X-RCC1 em pacientes com neoplasias do trato gastrointestinal submetidos a radio e quimioterapia
(Universidade Federal do Pará, 2015-12-18) SOUZA, Paulo Gustavo Cavalcanti de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
As neoplasias do trato gastrointestinal constituem um importante problema de saúde pública no Brasil, como consequência de sua alta incidência e mortalidade. A radioterapia desempenha um papel fundamental como parte nos tratamentos dos tumores gástricos e de reto. O acúmulo de conhecimento na radiobiologia e os recentes avanços no entendimento dos mecanismos moleculares envolvidos no comportamento das células tumorais e dos tecidos normais às radiações ionizantes têm demonstrado o importante papel dos genes de reparo do DNA. O gene XRCC-1 (do inglês, x-ray repair cross complementing) desempenha importante papel no reparo das lesões radioinduzidas, atuando na resposta das lesões de fita única através do reparo por excisão de base (BER). Polimorfismos do gene XRCC-1 podem influenciar na resposta do paciente à radioterapia, assim como na toxicidade apresentada nos mesmos. No presente estudo avaliamos a ocorrência de toxicidade em pacientes com câncer de estômago e reto submetidos ao tratamento com radio e quimioterapia e sua relação com a ocorrência de dois polimorfismos do gene XRCC1, C194T (rs1799782) e do tipo INDEL 4 pb GGCC (rs3213239). Encontramos uma taxa de toxicidade aguda de 64,5 %, mas somente 24,5 % com graus 3 ou 4. As taxas de toxicidades específicas graus 3 ou 4 encontras foram 16,3 % de diarreia, 6% dermatite e 6% náuseas. Não houve correlação significativa entre os polimorfismos C194T (rs1799782) e INDEL (rs3213239) e as toxicidades relatadas, exceto quando avaliamos separadamente os pacientes com neoplasia de reto. Nestes, o alelo T do C194T, seja em homozigose ou heterozigose com alelo dominante está relacionada a uma maior incidência de náuseas com um risco 10,5 vezes maior e p= 0,03. Apesar desta correlação positiva, acreditamos que o úmero de pacientes do nosso estudo foi insuficiente para encontrarmos correlação entre as outras toxicidades e os polimorfismos.
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Avaliação do uso de nanopartículas lipídicas que se ligam a receptores celulares como instrumento para a terapêutica do câncer
(Universidade Federal do Pará, 2014-12-19) FEIO, Danielle Cristinne Azevedo; LIMA, Patrícia Danielle Lima de; http://lattes.cnpq.br/3411620003450812
Sistema de nanopartículas à base de lipídios têm sido usados como veículos experimentais para agentes quimioterápicos no tratamento do câncer. Recentemente essas preparações de nanopartículas foram testadas também em modelos animais de doenças inflamatórias cardiovasculares crônicas, doenças reumáticas entre outras. Acredita-se que esses sistemas suspostamente atenuem os graves efeitos tóxicos de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos da associação do paclitaxel a um sistema de nanopartículas à base de lipídios no tratamento crônico em primatas não-humanos, da espécie Cebus apella, por meio de extensas documentações e métodos detalhados da análise toxicológica através de bioquímica sérica, parâmetros hematológicos e histopatológicos. As nanopartículas a base de lipídios (LDE) eram constituída por ésteres de colesterol esterificado e colesterol, lectina e treolin, com adição de paclitaxel. Foram estudados dezoito Cebus apella; sendo que três animais foram tratados apenas com solução salina, administrada por via intravenosa, a cada três semanas, durante seis ciclos de tratamento; seis animais foram tratados com o paclitaxel associado a LDE no mesmo regime de administração, com três animais recebendo a dose mais baixa do fármaco (175 mg/m²) e três com a dose mais elevada (250mg/m2); seis animais foram tratados com o paclitaxel na forma comercial, sendo que três receberam as doses mais baixas (175 mg/m²) e outros três com doses mais elevadas (250mg/m2). Três semanas após o último ciclo de tratamento foram submetidos a eutanásia por dosagem letal de anestésico, e os fragmentos de tecidos foram recolhidos para a análise histopatológica. Em três animais não-tratados, a cinética plasmática da LDE foi determinada após a injeção intravenosa do colesterol radioativo (3H), seguido de coleta de sangue ao longo de 24 horas. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa com animais de experimentação da UFPA (CEPAE/BIO008-11). No grupo LDE-paclitaxel, nenhuma toxicidade clínica foi observada, o peso, assim como o consumo de alimentos foram semelhantes aos animais pertencentes ao grupo controle. O tratamento foi interrompido após o segundo ciclo em quatro animais de grupo que recebeu o paclitaxel na forma comercial, devido a elevada toxicidade clínica, entretanto dois animais completaram os 6 ciclos de tratamento. Esses dois animais apresentaram perda de peso, náuseas e vômitos, diarréia, lesão inflamatória descamativa, perda de 70% do pelo corpóreo e diminuição da atividade física. A dose de paclitaxel 175 mg/m2 é usado em quimioterapia contra o câncer com uma toxicidade considerável, enquanto que a dose a 250 mg/m2 é intolerável e mostra toxicidade considerável nos pacientes. O uso de LDE como transportador de fármaco, em ambos as doses neutralizou consideravelmente a toxicidade do fármaco em primatas não humanos da espécie Cebus apella, intimamente relacionadas a sujeitos humanos. Isso foi observado não só devido as manifestações clínicas, bioquímicas e hematológicas, mas também pela análise histopatológica do estômago, intestino delgado e grosso, esôfago, pâncreas, traqueia e da vesícula biliar. Os resultados suportam a hipótese de que os sistemas de nanopartículas à base de lipídios utilizado como transportadores de droga pode oferecer ferramentas valiosas na diminuição da toxicidade e aumentar a segurança dos agentes quimioterápicos, assim como, amplia a sua utilização em outras doenças crônicas que não o câncer.
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Avaliação seriada do perfil hematológico e bioquímico de primatas não humanos da espécie Sapajus apella tratados com lde-oleato de paclitaxel como instrumento para a terapêutica do câncer
(Universidade Federal do Pará, 2017-02-23) OLIVEIRA, Nayara Cristina Lima de; BURBANO, Rommel Mario Rodriguéz; http://lattes.cnpq.br/4362051219348099
Estudo de um sistema de veiculação de quimioterápicos, denominado LDE, com composição lipídica semelhantes com as lipoproteínas de baixa densidade naturais do corpo. As LDE apresentam vantagens sobre as formas químicas comerciais, pois são capazes de se concentrar nos tecidos neoplásicos após injeção na corrente circulatória, podendo assim direcionar-se aos tumores. As LDE podem ser utilizadas como “portadoras” do quimioterápico paclitaxel (PTX) para possível redução da toxicidade e aumento da sua ação terapêutica. A utilização de primatas não humanos como modelos experimentais in vivo é de grande importância em trabalhos de aplicação à saúde humana, devido as suas semelhanças anatômicas, bioquímicas e filogenéticas com os primatas humanos, gerando resultados que podem ser interpretados de forma mais próxima e segura para os fenômenos em seres humanos. O projeto objetivou avaliar a toxicidade crônica das nanopartículas associadas com o quimioterápico Paclitaxel (LDE-PTX) em indivíduos da espécie Sapajus apella, a partir da determinação de parâmetros hematológicos e bioquímicos, e suas possíveis alterações. Durante a pesquisa foram utilizados 15 animais, divididos em grupos: Controle negativo (CN); Experimental (EXP1 e EXP2) onde os animais receberam a LDE-PTX por via intravenosa em duas doses diferentes de 175 mg⁄m2 e 250 mg⁄m2 respectivamente; e o Controle positivo (CP1 e CP2) onde os animais receberam por via intravenosa o fármaco na forma comercial nas mesmas doses utilizadas no grupo experimental, respectivamente. Os primatas foram acompanhados durante 6 ciclos de quimioterapia, com intervalo de 3 semanas. A análise hematológica e bioquímica foi realizada a cada ciclo através dos valores do eritrograma, leucograma, plaquetogrma, fosfatase alcalina, proteína total, albumina e globulina, bilirrubina total e frações, glicemia, amilase e lipase sérica. A análise dos eletrólitos sódio e potássio, foi realizada no soro dos animais nos dias das coletas de materiais. Os dados foram expressos em média ± desvio padrão e submetidos à análise de variância ANOVA, com pós-teste de Bonferroni com significância para p<0,05, através do BioEstat®5.3. Os resultados obtidos demonstraram vantagens da utilização de LDE-PTX, já que os teste hematológicos demonstram que houve uma menor toxicidade em todos os ciclos quimioterápicos e a não alteração da maioria dos parâmetros bioquímicos, demonstram que a toxicidade do fármaco testado associado a LDE apresentam menor efeito tóxico do que sua versão comercial. Conclui-se com as análises dos resultados que a toxicidade hematológica e bioquímica foi menor no tratamento com o PTX associado à LDE do que o tratamento do PTX na sua forma comercial.
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Caracterização físico-química e avaliação toxicológica preliminar do copolímero sulfato de condroitina-co-N-isopropilacrilamida para uso farmacêutico
(Universidade Federal do Pará, 2013-07-19) SANCHES, Suellen Christtine da Costa; COSTA, Roseane Maria Ribeiro; http://lattes.cnpq.br/0537372052713559; VASCONCELOS, Flávio de; http://lattes.cnpq.br/3695753129639448
A Indústria Farmacêutica utiliza polímeros em forma de nanopartículas em formulações de liberação controlada e vetorizada por possuírem baixo custo em relação a demais métodos de preparações de formas farmacêuticas, aparentemente não serem reconhecidos pelo sistema de defesa do organismo, proporcionar melhora da eficácia, diminuição da toxicidade e da dose de fármaco administrado. O sulfato de condroitina-co-Nisopropilacrilamida (SCM + NIPAAm) é um copolímero proposto para este fim, a partir da reação de um polímero sintético, o poli N-isopropilacrilamida (PNIPAAm), com características termossensíveis, com um natural, o Sulfato de Condroitina (SC), com características bioadesivas. Assim, a copolimerização pode ser capaz de somar estas propriedades e aperfeiçoar o seu uso como um veículo para liberação controlada. Este trabalho objetivou, portanto, realizar a caracterização fisico-quimica das partículas de sulfato de condroitina e Nisopropilacrilamida e do copolímero SCM+NIPAAm (2,5 % e 5%) e do SCM+PNIPAAm 2,5% e uma avaliação toxicológica parcial de um destes copolímeros que apresentar as melhores propriedades de um eficiente carreador de fármacos, selecionado a partir dos ensaios de caracterização físico-química. Para determinar a estrutura química dos sistemas particulados e analisar os seus componentes químicos, foi realizada a Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Espectroscopia do Infravermelho com Transformada de Fourrier (FTIR); Para analisar a morfologia das partículas, foi usado a Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV); A Termogravimetria/ Termogravimetria Derivada e Análise Térmica Diferencial (TG/DTG) foi usada para avaliar o comportamento térmico dos sistemas particulados, bem como auxiliar na análise de Cinética de Degradação (CD, método de Flynn-Wall-Ozawa); Foi ainda realizado a técnica de degradação in vitro e a determinação carga superficial e tamanho de partículas (análise do Potencial Zeta, PZ). Para avaliar a toxicidade, foi realizado o bioensaio em microcrustáceo Artemia salina (24 e 48 h), viabilidade celular (citotoxicidade) em células PC-12 (método do MTT) e também a toxicidade aguda oral em camundongos. As análises de RMN, FTIR e MEV demonstraram semelhança quanto ao aspecto estrutural e morfológico entre os copolímeros estudados. As análises de TG demonstraram que o SCM+NIPAAm 5% apresentou maior estabilidade térmica em relação aos demais copolímeros avaliados, uma vez que sua decomposição polimérica ocorre em temperaturas superiores, em torno de 233ºC. O DTA demonstrou valores de temperaturas concordantes com os eventos térmicos de decomposição apresentados pelas curvas das análises TG. Sua estabilidade foi confirmada através da CD e estudo de degradação in vitro, apresentando, respectivamente, Ea > 100 kJ mol-1 e perda de 48% da sua massa inicial após três meses. Além disso, SCM+NIPAAm 5% apresentou diâmetro de partícula inferior a 200 nm e índice de polidispersão de 0,35, além do PZ > -30mV, caracteristicas de um promissor candidato a carreador de fármacos. Em relação às avaliações toxicológicas, o SCM+NIPAAm 5% não apresentou toxicidade no bioensaio de A. salina (CL50> 1000) e no modelo celular avaliado, dentro das concentrações e circunstâncias de exposição estudadas. O SCM+NIPAAm 5%, na dose oral de 2000 mg/kg, não apresentou nenhum sinal evidente de toxicidade em camundongos, o que foi corroborado pela ausência de alterações anatomo-histopatológicas. A copolimerização do Sulfato de Condroitina e N-isopropilacrilamida na concentração estudada, dada suas características físico-químicas e toxicológicas preliminares, apresenta propriedades que contribuem para a proposta de um sistema que constitui uma nova forma de liberação controlada, especialmente de fármacos.
Acesso aberto (Open Access)
Efeito de uma espécie do gênero Varronia sobre a viabilidade celular, atividade antimicrobiana, toxicidade dérmica aguda e o processo de cicatrização (in vitro e in vivo)
(Universidade Federal do Pará, 2019-09-09) RIBERA, Paula Cardoso; FONTES JÚNIOR, Enéas de Andrade; http://lattes.cnpq.br/7056265073849866; https://orcid.org/ 0000-0002-6186-9581
Lesões teciduais, particularmente na pele, resultam em danos a estruturas, camadas e linhagens celulares por toda sua extensão. Nessas condições, a cicatrização é o processo fisiológico responsável pela reparação do tecido. A inflamação é uma etapa importante no reparo tecidual e, portanto, um forte alvo para estudos clínicos. A espécie Varronia multispicata é usada popularmente para o tratamento de contusões, sendo evidenciado recentemente efeitos anti inflamatórios e analgésicos. O presente trabalho visou investigar o efeito do extrato aquoso das folhas de Varronia multispicata (VAR01) na viabilidade celular, atividade antimicrobiana, toxicidade dérmica e cicatrização in vitro e in vivo. In vitro foi avaliado a viabilidade celular e a cicatrização em fibroblastos murinos da linhagem BALB/c 3T3 e a ação antimicrobiana pela determinação de concentração inibitória mínima e concentração bactericida mínima. In vivo foi realizado o teste de toxicidade dérmica usando ratos Wistar fêmeas (grupo salina, 100mg/ml, 200mg/ml e 1000mg/ml do VAR01) e avaliação do processo de cicatrização usando camundongos Mus musculus (grupo sham, controle negativo, tratado (creme VAR01 10%) e controle positivo (Dersani®). In vitro o VAR01 manteve as células viáveis no período de 24h, com redução de fibroblastos no tempo de 48h na concentração de 500 µg/ml, aumentou a contração da lesão em fibroblastos e não apresentou atividade antimicrobiana. In vivo o VAR01 não promoveu morte ou mudanças comportamentais, não apresentou perfil irritativo, não causou alterações sobre o consumo de água e ração, ganho de peso, peso relativo e análise histológica dos órgãos. O VAR01 mostrou redução nas concentrações séricas de fosfatase alcalina e TGO no grupo tratado com 100 mg/ml quando comparado como grupo controle e, em contrapartida um aumento significativo de concentrações de TGP no grupo de 200 mg/ml em relação ao controle. O extrato, portanto, evidencia-se seguro e de baixa toxicidade, mostrou- se promissor no processo de regeneração tecidual com possível modulação na via inflamatória, sendo um resultado estimulante para a realização das etapas seguintes de avaliação de atividade biológica e elucidação sobre o processo de cicatrização.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo fitoquímico, avaliação da toxicidade oral aguda e da atividade antimalárica in vitro e in vivo das cascas de Parahancornia fasciculata (Poir.) Benoist (Apocynaceae)
(Universidade Federal do Pará, 2013) SILVA, Adreanne Oliveira da; OLIVEIRA, Alaíde Braga de; http://lattes.cnpq.br/3719659803766075; DOLABELA, Maria Fâni; http://lattes.cnpq.br/0458080121943649
Parahancornia fasciculata (Poir.) Benoist (Apocynaceae), também conhecida como Parahancornia amapa (Hub.) Ducke, é uma espécie vegetal empregada popularmente no tratamento da malária, infecções no útero, gastrite, anemia, problemas respiratórios, entre outros. Os objetivos do presente trabalho foram realizar o estudo fitoquímico, avaliar a toxicidade oral aguda e a atividade antimalárica in vitro e in vivo de extratos, frações e substância isolada obtidas a partir de cascas do caule de P. fasciculata. Foram realizados dois tipos de extrações com o pó das cascas de P. fasciculata, por maceração / percolação, com etanol 96°GL e diclorometano, esta última tendo sido realizada a com o pó das cascas alcalinizado com hidróxido de amônio, obtendo-se os extratos secos EEPF e EDAPF, respectivamente. Uma terceira extração foi realizada a partir do EEPF por aquecimento sob refluxo, sucessivamente, com Hex:DCM (1:1), AcOEt:DCM (1:1) e AcOEt. EEPF foi, também, submetido a fracionamento por extrações ácido-base resultando nas frações de neutros (EEPFN) e de alcalóides (EEPFA). A prospecção fitoquímica realizada com o EEPF foi desenvolvida por CCD em cromatoplacas de sílica gel tendo sido detectada a presença de triterpenos, esteróides, heterosídeos flavônicos, saponinas, polifenóis, taninos, heterosídeos antracênicos e heterosídeos cardiotônicos. EDAPF foi submetido à cromatografia em coluna de sílica gel. Foram recolhidas 30 frações sendo que as frações Fr1-3, Fr4, Fr5-7 e Fr11 concentraram a maior parte da massa do extrato cromatografado. Da Fr5-7 foi isolada uma mistura de ésteres do lupeol que representam os componentes majoritários do EDAPF. Esta fração passou por um processo de hidrólise alcalina e o produto obtido (Fr5-7Hid) foi analisado por espectrometrias no IV, RMN de 1H e 13C e foi identificado como o triterpeno lupeol. A fração insolúvel em AcOEt obtida a partir do EEPF, por aquecimento sob refluxo, apresentou resultado positivo para o teste de proantocianidinas e foi submetido a doseamento desta classe de metabólitos. Os resultados foram expressos em porcentagem dos teores para a amostra não diluída (10,46±0,3419%), amostra diluída a 1:10 (9,94± 0,1598%) e amostra diluída a 1:100 (10,55± 0,9299%). A avaliação da atividade antiplasmódica in vitro em culturas de cepas W2 de Plasmodium falciparum foi realizada pelo teste da Proteína II Rica em Histidina (HRP-II) tendo sido testados EEPF, EEPFN, EEPFA, Fr1-3, Fr4, Fr5-7(ésteres do lupeol), Fr11 e o Fr5-7Hid (lupeol). Os melhores resultados obtidos foram para EEPF, EEPFA E EEPFN (CI50= ~ 50 μg/mL) sendo considerados moderadamente ativos. As demais amostras apresentaram CI50 > 50 μg/mL e foram consideradas inativas. Realizou-se também a avaliação da atividade antimalárica in vivo em camundongos fêmeas suíços infectados com cepas ANKA de P. berghei com o EEPF e o EEPF-HEX:DCM (1:1) em concentrações de 500, 250 e 125mg/kg de peso. EEPF foi parcialmente ativo, somente no 8° dia, em todas as concentrações. Já EEPF-HEX:DCM (1:1) foi parcialmente ativo na dose de 500mg/kg de peso e nas demais doses foi inativo. O teste de toxicidade oral aguda foi realizado em camundongos fêmeas suíços, pelo método da dose fixa (5.000mg/kg), com EEPF e não apresentou nenhum sinal de toxicidade evidente, o que foi confirmado pela ausência de alterações nos exames anátomohistopatológicos realizados.
Acesso aberto (Open Access)
Estudos farmacognósticos, fitoquímicos, atividade antiplasmódica e toxicidade em Artemia salina de extrato etanólico de folhas de Montrichardia linifera (Arruda) Schott, Araceae
(Universidade Federal do Pará, 2009-12) COSTA, Eliene dos Santos da Silva; DOLABELA, Maria Fâni; PÓVOA, Marinete Marins; OLIVEIRA, Davi de Jesus; MÜLLER, Adolfo Henrique
Acesso aberto (Open Access)
Estudos químico-farmacêuticos, atividade antitumoral e mutagênica de Eleutherine plicata. Herb.
(Universidade Federal do Pará, 2020-11-03) CASTRO, Ana Laura Gadelha; MONTEIRO, Marta Chagas; http://lattes.cnpq.br/6710783324317390; https://orcid.org/ 0000-0002-3328-5650; DOLABELA, Maria Fâni; http://lattes.cnpq.br/0458080121943649; https://orcid.org/ 0000-0003-0804-5804
As naftoquinonas têm sido relacionadas a atividade antitumoral, entretanto estes podem causar danos ao DNA e ser mutagênicos. Algumas destas, como por exemplos, a isoeleuterina e eleuterina, presentes em Eleutherine plicata Herb. carecem de estudos de mutagenicidade e atividade antitumoral. O presente trabalho avaliou o potencial antitumoral do extrato etanólicos de E. plicata (EEEP), fração em que se encontrava as quinonas (Fração diclorometano- FDEP) e o potencial genotóxico relacionado a estas substâncias. Para compreender se o fracionamento influencia na atividade antitumoral, foram obtidos o EEEP por maceração dos bulbos, este foi fracionado sobre refluxo e obteve-se a FDEP e esta fracionada em coluna cromatográfica aberta, sendo isoladas a eleuterina, isoeleuterina e o eleuterol. Ainda foram realizados os seguintes estudos químico farmacêuticos: in sílico toxicidade e farmacocinética (PreADMET), docking e dinâmica. A atividade antitumoral foi avaliada através do efeito citotóxico em linhagem de célula tumoral (câncer bucal-SCC-9) e linhagem de célula normal (queratinócitos humanos-HaCaT), ensaio tridimensional em modelo esferoide e migração celular nas mesmas linhagens. A genotoxcidade e mutagenicidade foram avaliadas no modelo de Allium cepa, sendo os resultados dos compostos isolados relacionados aos obtidos nos estudos in sílico. Além das natoquinonas isoeleuterina e eleuterina, o eleuterol foi isolado de FDEP, a avaliação in sílico demonstrou perfis farmacocinéticos semelhantes entre estes compostos. Na avaliação da atividades antitumoral observou-se que o fracionamento de EEEP contribui negativamente para a atividade, sendo o EEEP (SCC09: CI50= 12,87 ± 0,86 e HaCaT: 28,81 ± 1,82µg/mL) o mais promissor e com maior índice de seletividade para a célula tumoral, interferindo na velocidade e direcionalidade da migração tumoral. Tentando compreender este resultado, avaliou-se a capacidade de ligação das naftoquinonas a Topoisomerase II (TOPII) confirmando que os mesmos se ligam na bolsa desta, estabilizando o complexo DNA-TOP II. Em contrapartida, a eleuterina mostrou-se mais genotóxica, aumentando o índice de mitose, de aberrações, sendo observados micronúcleo, broto e ponte na fase de metáfase. Entretanto, não foi possível diferenciar a toxicidade da eleuterina e isoleuterina nos estudos in sílico (Algae, Daphinia, peixes e mutagenicidade), sendo obtidos resultados semelhantes. Em síntese, o EEEP é promissor como agente citotóxico em células tumorais e na prevenção das metástases de câncer escamoso de boca. Em relação as naftoquinonas, a isoleuterina, devido o menor potencial tóxico e capacidade de estabilização do complexo DNA-TOP II, merece ser avaliada em outras linhagens tumorais.
Acesso aberto (Open Access)
Farmacogenética do Gene TPMT na resposta A 6-Mercaptopurina, em pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda
(Universidade Federal do Pará, 2016-03-03) LIMA, Carlos Henrique Vasconcelos de; ASSUMPÇÃO, Paulo Pimentel de; http://lattes.cnpq.br/7323606327039876; SANTOS, Ney Pereira Carneiro dos; http://lattes.cnpq.br/1290427033107137
Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação da toxicidade oral aguda e propriedades farmacológicas de uma espécie do gênero Cassytha
(Universidade Federal do Pará, 2019-05-15) BARROS, Mayra Arouck; FONTES JÚNIOR, Enéas de Andrade; http://lattes.cnpq.br/7056265073849866; https://orcid.org/ 0000-0002-6186-9581
As plantas têm estado presentes na cultura humana desde sua origem, sendo utilizadas para diversos fins, inclusive para o tratamento de doenças. Prática que foi transmitida de geração em geração. A evolução do conhecimento, no entanto, demanda abordagens mais amplas sobre as espécies vegetais com potencial terapêutico, visando garantir a segurança e validar seu uso tradicional. A Cassytha filiformis (Cas01), espécie do gênero Cassytha, é utilizada na medicina popular para tratar câncer, tripanossomíase, doenças renais e gonorreia. Dentre suas atividades comprovadas, destacam-se os efeitos antiagregante plaquetário, relaxante vascular, antioxidante, citotóxico, anti-hipertensivo, hepatoprotetor, antiepilético, diurético e antagonista do receptor alfa-adrenérgico. Entre seus metabólitos secundários, têm sido identificados alcaloides com proveito terapêutico. Até o momento, no entanto, inexistem estudos que subsidiem a segurança de sua aplicação terapêutica ou que explorem possíveis propriedades anti-inflamatórias como base para suas ações terapêuticas. Portanto, a toxicidade oral aguda foi avaliada de acordo com a OECD 425. Partindo de uma administração de 2.000 mg/kg (v.o.) do extrato em ratos, foram avaliados nas primeiras 4 h e nos 14 dias seguintes, sinais hipocráticos de toxicidade, atividade locomotora espontânea, ganho de peso, consumo de água e alimento, além de peso relativo dos órgãos e os padrões hematológicos ao final do período. A atividade antinociceptiva foi avaliada em camundongos, sendo aplicados o teste das contorções abdominais induzidas por ácido acético e o teste da formalina (CEUA nº 1050140817). A dose limite do extrato não promoveu sinais hipocráticos de toxicidade ou mortes. Também não houveram alterações nos padrões de consumo de ração e água ou no ganho ponderal. A avaliação do peso relativo dos órgãos (fígado, rins, estômago e coração) e do hemograma evidenciaram padrões equivalentes entre os animais tratados e controles. O Cas 01 também não prejudicou a atividade locomotora dos animais. O Cas01 demonstrou não ter influência sobre as contorções induzidas pelo ácido acético, bem como não promoveu alterações significativas sobre a nocicepção bifásica induzida pela formalina. Tais achados demonstram pela primeira vez que o Cas 01 é um xenobiótico de baixa toxicidade oral aguda. Demonstram ainda que suas ações terapêuticas não envolvem mecanismos nociceptivos ou inflamatórios.
Acesso aberto (Open Access)
Manifestações emocionais e motoras de ribeirinhos expostos ao mercúrio na Amazônia
(Universidade Federal do Pará, 2017-06) COSTA JÚNIOR, José Maria Farah; LIMA, Abner Ariel da Silva; RODRIGUES JÚNIOR, Dario; KHOURY, Eliana Dirce Torres Khoury; SOUZA, Givago da Silva; SILVEIRA, Luiz Carlos de Lima
Introdução: A investigação dos impactos clínico-neurológicos associados às concentrações de exposição ao mercúrio em populações expostas é necessária na Amazônia. Objetivo: Analisar as manifestações emocionais e motoras de ribeirinhos expostos pela dieta nos municípios de Itaituba e Acará, ambos no Pará. Método: Foram coletadas amostras de cabelo para a determinação de mercúrio total (HgT), obtidos dados demográficos e sintomatológicos emocionais (depressão, ansiedade e insônia) e motores (parestesia, fraqueza muscular, desequilíbrio ao andar, tremor, dor nos membros e disartria). Resultados: A concentração mediana de HgT em Itaituba foi significativamente superior (p < 0,0001) àquela em Acará. As manifestações emocionais foram identificadas em 26 (26,5%) participantes de Itaituba e em 24 (52,2%) em Acará. Com relação às queixas motoras especificas, em Itaituba ocorreram em 63 (64,3%) voluntários, sendo mais referidas a dor nos membros (36,7%), a parestesia (32,6%) e a fraqueza muscular (27,5%). No Acará, 33 (71,7%) participantes apresentaram manifestações motoras, com o maior número queixando de parestesia (54,3%), dor nos membros (52,2%) e tremor (34,8%). As concentrações médias de HgT em Itaituba naqueles com manifestações emocionais e com manifestações motoras estiveram acima do considerado tolerável (6 µg/g) pela Organização Mundial de Saúde. Conclusão: Os resultados revelaram que a concentração de mercúrio nas manifestações emocionais e motoras de Itaituba são maiores do que nos ribeirinhos do Acará. Novos estudos são necessários com a aplicação de testes convencionais qualitativos e/ou quantitativos específicos, assim como também a investigação de outros sinais clínicos.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, Síntese, Avaliação das Propriedades Teóricas de orto-Regioisômeros Substituídos do Paracetamol
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-28) MORAIS, Roberto Barbosa de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Atualmente, o paracetamol é um dos medicamentos que está disponível em todos os países do mundo e pode ser adquirido sem prescrição médica. Além disso, é considerado um dos fármacos mais utilizado no mundo, pois, é de baixo custo e de fácil acesso, e pode ser usado a partir do nascimento a idade adulta. Tal como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) o paracetamol é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico sob condições específicas por inibição da ciclooxigenase (COX). Mesmo sendo considerado seguro em doses terapêuticas, o paracetamol tem uma toxicidade atribuída à um de seus intermediários metabólico chamado N-acetil-p imina-benzoquinona (NAPQI), produzido através de enzimas presentes no citocromo P450 (CYPE21). Dessa forma o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar possíveis atividades antinociceptiva e antipirética de análogos do paracetamol, ortacetamol e seus derivados visando obter um derivado menos tóxico. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO), potencial de ionização (PI), energia de dissociação da ligação fenólica (EDLOH) e densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os resultados dos valores de EDLOH e os respectivos valores de energia de dissociação da ligação amídica (EDLNH), entre outros parâmetros eletrônicos observados mostraram que a mudança da hidroxila para a posição orto aumenta a estabilidade da molécula possivelmente por uma quelação definida por uma ligação de hidrogênio da amida com o radical fenoxil. Diante desses resultados é possível que os compostos de menores energia de EDLNH possa ser menos tóxico já que pode dificultar a ação da CYP na oxidação para formar intermediários tóxicos. Um derivado clorado foi proposto e sintetizado e está em fase de avaliação biológica. O ortacetamol teve ação antioxidante mais potente que o paracetamol e suas propriedades experimentais estão de acordo com os valores teóricos. Concluimos então que, o ortcetamol pode ser um potencial candidato bioativo mais seguro que o paracetamol.
Acesso aberto (Open Access)
Poderia um óleo atuar como analgésico opioide? oléo de Plukenetia polyadenia: elucidação do mecanismo de ação
(Universidade Federal do Pará, 2016-09-05) MOTA, Amanda Sodré; MAIA, Cristiane do Socorro Ferraz; http://lattes.cnpq.br/4835820645258101; BASTOS, Gilmara de Nazareth Tavares; http://lattes.cnpq.br/2487879058181806
O óleo de semente de Pukenetia polyadenia (Pp-óleo) é usado pelos povos amazônicos para artrite e reumatismo, espalhando-o nos braços e pernas. Baseando-se no conhecimento etnofarmacológico, procuramos investigar o mecanismo de ação do Pp-óleo Materiais e métodos: O Pp-óleo foi obtido por prensagem e avaliado em sua atividade antinociceptiva em modelos de nocicepção (contorção abdominal induzida por ácido acético, placa quente e teste de formalina) em camundongos. A elucidação do mecanismo de ação foi feita a partir do modelo de contorção por ácido acético e adição de antagonistas do sistema opioide juntamente com drogas não seletivas para COX , nesse caso o AAS, e drogas seletivas para COX-2 sendo assim, utilizado o Celecoxibe. Também foram utilizados ensaios neurocomportamentais responsáveis pela avaliação de possíveis danos ao sistema locomotor, os quais foram escolhidos o modelo de campo aberto, rotarod e pole teste. Resultados: Pp-óleo demonstrou um efeito antinociceptivo dependente de dose significativamente relevante (p <0,05) na estimulação química provocada pelo ácido acético no teste de contorção abdominal. No entanto, o resultado do teste da placa quente e da primeira fase da formalina não foram significativos (p> 0,05), sugerindo que Pp-óleo tem uma atividade analgésica, a qual é de origem periférica putativo. Para validar essa afirmação foram realizados testes neurocomportamentais de avaliação do sistema central. Os quais os resultados mostram-se não significativos nos três testes aplicados confirmando que Pp-óleo não age na via central. Além disso, nos testes de elucidação do mecanismo de ação, a antinocicepção foi revertida pela naloxona. Conclusão: Pp-óleo mostrou ter propriedades analgésicas. Além disso, os resultados sugerem que receptors opioides estejam envolvidos na sua ação antinociceptiva e que estejam agindo por uma via periférica.
Acesso aberto (Open Access)
Polimorfismo do Gene UGT1A1 associado à toxicidade em pacientes oncológicos tratados com irinotecano (CPT-11) em Belém/PA
(Universidade Federal do Pará, 2015-03-23) CARRERA, Jackeline de Sousa; MONTENEGRO, Raquel Carvalho; http://lattes.cnpq.br/0043828437326839
Introdução: Estudos e revisões da literatura científica internacional têm reunido dados de suporte para o papel da farmacogenômica na medicina clínica, especificadamente o genótipo UGT1A1*28 e UGT1A1*6, como preditores de toxicidade associada à terapia com CPT-11 (irinotecano), devido uma inserção de timina-adenina na região promotora TATAbox do gene UGT1A1 ou um polimorfismo de nucleotídeo único no éxon 1 do mesmo gene, causando menor expressão da enzima UGT1A1 e consequentemente menor glucuronidação do fármaco. Objetivo: Verificar a ocorrência de polimorfismos na região promotora do gene UGT1A1 e associar a presença destes com a manifestação de toxicidades ao fármaco CPT-11 em pacientes com câncer atendidos em dois Hospitais públicos especializados em oncologia em Belém/PA. Método: Os pacientes oncológicos em tratamento à base de CPT-11 foram acompanhados pelo método de acompanhamento farmacoterapêutico quanto a ocorrência de toxicidades. As reações adversas foram avaliadas de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events, Version 4.0. O estudo também analisou o material genético dos pacientes, quanto à freqüência e distribuição do polimorfismo no gene UGT1A1 por reação em cadeia de Polimerase e sequenciamento. Assim como também puderam ser avaliados os dados clínicos e epidemiológicos dos sujeitos. Resultados: Um total de 31 pacientes foram recrutados, a maioria (80,6%) tratados com regime IFL modificado (120mg/m² de irinotecano), o gênero mais freqüente foi o feminino (54,8%) e o sítio primário do tumor, predominante, foi o reto (41,9%). Dentre os 27 pacientes que puderam ser genotipados nenhum apresentou polimorfismo no éxon 1 (UGT1A1*6), mas foram detectados os seguintes alelos quanto ao polimorfismo no promotor TATA do gene, TA5/6 (3,7%), TA6/6 (44,4%), TA6/7 (37%) e TA7/7 (14,8%). Um total de 71 toxicidades foram observados em 25 pacientes. A população estudada encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p=0,135). Nosso estudo não encontrou relação significante entre as diferentes toxicidades ou RAM’s (reações adversas ao medicamento) manifestadas nos pacientes com diferentes números de alelos variantes, porém foi observado que pacientes que tinham dois alelos ou um único alelo variante teve mais intervenções médicas (redução de dose, atraso ou interrupção do tratamento) devido toxicidades, do que pacientes do alelo tipo selvagem (p=0,016). Conclusão: Os achados deste estudo demonstraram alta frequência de reações adversas ao uso de CPT-11 nos pacientes estudados, mesmo em protocolos de baixa dose, em relação a outros estudos, apesar de não terem apresentado diferença significante, sugerem a continuidade do mesmo a fim de obter maior tamanho amostral, haja vista que quando a população foi estratificada por freqüência de intervenções médicas motivadas por toxicidade, o grupo portador da mutação, heterozigota ou homozigota, apresentou maior taxa de intervenção durante o tratamento, ou seja, esses pacientes podem apresentar toxicidades mais severas que comprometam a continuidade do tratamento.