Estudo teórico das interações entre inibidores da inha, enoil acp redutase do mycobacterium tuberculosis

A Isoniazida é o profármaco sintético mais antigo, barato e efetivo da primeira linha de tratamento da Tuberculose. Ela deve ser ativada pela catalase-peroxidase do Mycobacterium tuberculosis, KatG, que produz um aduto isonicotinoil-NADH, INNADH, o qual se dirige a proteína Enoil-ACP redutase do M. tuberculosis, InhA, a fim de interromper a cadeia de síntese de ácidos micólicos. A resistência a isoniazida, isolada ou combinada a outras drogas é uma das formas mais comuns de tuberculose resistente e representa uma ameaça ao controle dessa doença. Nesse contexto, o triclosan (TCL) surge como uma alternativa de inibidores da síntese de ácidos micólicos, já que ele também é específico da InhA. Este estudo visa avaliar as interações de inibidores da InhA através da Simulação de Dinâmica Molecular (DM) e propor possíveis novos inibidores para essa enzima. O sistema utilizado neste trabalho foi captado a partir do banco de dados PDB, código 4TRO. Foram avaliados 8 ligantes, NADH, INNADH, e os derivados do TCL, P31, P41, P52, P61, P72 e P80. Na região inferior do sítio ativo da InhA foram mais frequentes empilhamentos de carga π feitos por PHE41 e PHE97 com os ligantes NADH, INADH, P80, P31, P72, entretanto P41 fez uma ligação de hidrogênio (LH) com a PHE41. Na região central do sítio ativo, resíduos como A GLY96, SER20 e ILE21 fizeram LH com NADH, INNADH, P31, P41 e P80. Em relação a região superior do sítio da InhA. A PHE149 realizou EC-π com o INNADH e P41. Já no P31 foi uma LH com este resíduo e no P80 as energias são favoráveis para interação. As energias livres de cada sistema apresentadas por ordem decrescente, são INNADH (-72,038 kcal/mol), P80 (-45,841 kcal/mol), NADH (-41,463 kcal/mol), P41 (-40,178 kcal/mol), P31 (-31,807 kcal/mol), P72 (-30,614 kcal/mol), p52 (-19,475 kcal/mol) e P61 (-12,297 kcal/mol). Estes resultados destacam P80 e P41 como candidatos promissores a inibidores da síntese de ácidos micólicos de M. tuberculosis, já que ser perfil energético é competitivo aos valores mostrados pelo NADH.