Development of machine learning-based frameworks to predict permeability of peptides through cell membrane and blood-brain barrier

Peptídeos compreendem uma classe versátil de biomoléculas com diversas propriedades físicoquímicas e estruturais, além de inúmeras aplicações farmacológicas e biotecnológicas. Alguns grupos de peptídeos podem cruzar membranas biológicas, como a membrana celular e a barreira hematoencefálica humana. Pesquisadores tem explorado esta propriedade ao longo dos anos como uma alternativa ao desenvolvimento de novos medicamentos mais poderosos, tendo em vista que alguns peptídeos são carreadores de fármacos. Embora existam ferramentas baseadas em aprendizado de máquina desenvolvidas para prever cell-penetrating peptides (CPPs) e blood-brain barrier penetrating peptides (B3PPs), alguns pontos ainda não foram explorados dentro deste tema. Estes pontos abrangem o uso de técnicas de redução de dimensionalidade (RD) na etapa de pré-processamento, de descritores moleculares relacionados à biodisponibilidade de drogas, e de estrutura de dados que codificam peptídeos com modificações químicas. Portanto, a proposta principal desta tese é desenvolver e testar dois frameworks baseados em RD, o primeiro para prever CPPs e o segundo para prever B3PPs, avaliando também os descritores moleculares e estrutura de dados de interesse. Os resultados desta tese mostram que para a predição de penetração na membrana celular, o framework proposto atingiu 92% de acurácia no melhor desempenho em um teste independente, superando outras ferramentas criadas para o mesmo propósito, além de evidenciar a contribuição entre a junção de descritores baseado em sequência de aminoácidos e os relacionados a biodisponibilidade e citados na regra dos cinco de Lipinski. Além do mais, a predição de B3PPs pelo framework proposto revela que o melhor modelo que utiliza descritores moleculares estruturais, elétricos e associados a biodisponibilidade de compostos alcançou valores que superam 93% de acurácia média no 10-fold cross-validation e acurácia entre 75% e 90% no teste independente para todos as simulações, superando outras ferramentas de machine learning (ML) desenvolvidas para predizer B3PPs. Estes resultados mostram que os frameworks propostos podem ser usado como ferramenta adicional na predição de penetração de peptídeos através dessas duas biomembranas e estão disponíves como web servers gratuitos para uso.