Dissertações em Química Medicinal e Modelagem Molecular (Mestrado) - PPGQMMM/ICS

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Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e desenvolvimento de análogos da nitazoxanida
(Universidade Federal do Pará, 2018-09-25) FERREIRA, Lanalice Rodrigues; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
A nitazoxanida é uma molécula aplicada na terapêutica como anti-helmíntico, antiparasitário de amplo espectro. Estudos biológicos com esta molécula buscam novos alvos terapêuticos e obtém bons resultados. O objetivo do trabalho foi o planejamento e desenvolvimento de novos derivados estáveis de nitazoxanida. Os cálculos de propriedades eletrônicas – orbitais de fronteira (HOMO e LUMO), potencial de ionização (PI) e afinidade eletrônica (AE), mapa do potencial eletrostático (MPE) – foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian. O estudo teórico de nove derivados amino-nitro-azólicos, grupamento, farmacóforo da nitazoxanida, foi realizado usando o método DFT/ B3LYP/6-31G(d,p) e indicaram que modificações no anel tiofeno podem reduzir o potencial redox do composto alterando reatividade e a toxicidade. Nossos resultados confirmam que estes derivados se comportam como melhores eletrófilos, destacando a presença do grupo nitro. Estes resultados são visualizados nos mapas de potenciais eletrostáticos demonstrando regiões que indicam prováveis ataques eletrofílicos. Parâmetros físico-químicos de análogos da nitazoxanida também foram avaliado usando o método DFT/ B3LYP/6-31+G(d,p). Os resultados indicam um aumento significativo na capacidade doadora de elétrons dessas novas moléculas a partir dos valores de HOMO, LUMO e GAP. A adição de mais um grupo nitro nos derivados indicaram maiores estabilidades e maior capacidade de acepção de elétrons, o que é essencial para atividade biológica de nitrocompostos. Os mapas de potenciais eletrostáticos da nitazoxanida e seus análogos evidenciam a densidade de carga negativa sobre a região que apresenta o grupo nitro de forma significativa, a qual se relaciona com as moléculas derivadas do amino-nitro-azólicos. Além disso, foi realizada uma análise conformacional da nitazoxanida, tizoxanida e um derivado nitazoxamida, obtendo as menores conformações de energia em Kcal/mol obtidas por DFT/B3LYP/6-31G (d, p). O confômero de menor energia da nitazoxanida estar de acordo com a estrutura experimental cristalográfica. As estrutura mais estáveis dos derivados são compátiveis em termos de similaridade conformacional. A molécula nitazoxanida e mais três derivados foram sintetizados e são capazes de serem disponibilizados para avaliação biológica para futuros trabalhos.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e desenvolvimento de derivados do muscimol com propriedades antioxidantes
(Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) SOUSA, Alanna Crystine Lima Farias de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O Muscimol é um composto izoxazol psicoativo extraído de cogumelos do gênero Amanita muscaria tem sido estudado como inibidor GABA por possuir efeitos comportamentais, já que sua fórmula estrutural se assemelha aos neurotransmissores dos mamíferos GABA e o ácido glutâmico. Por sua alta seletividade e potente propriedade de inibir atividade neural possui capacidade de atuar como fármaco, já que possui maior afinidade com o receptor GABAA que o GABA, podendo agir no metabolismo da serotonina, assim como o GABA. Desde a década de 80 há estudos que sugerem que o GABA e o muscimol estão relacionados com a concentração de serotonina, onde se houver aumento na concentração de GABA ou injeção de muscimol, há aumento da concentração de serotonina e diminuição de seu produto inativo após sua oxidação, 5-HIAA. Por esta razão este trabalho objetivou planejar e desenvolver derivados do muscimol como alternativa para o aumento de serotonina através da atividade antioxidante. Para isso, foi-se utilizado o método de planejamento de fármacos conhecido como bioisosterismo, o qual é caracterizado por ser compostos ou subunidades de substâncias bioativas com características estruturais semelhantes, além de propriedades físicas e químicas semelhantes com a capacidade de apresentar propriedades biológicas análogas, podendo ser agonistas ou antagonistas. Primeiramente foi feito um estudo dos grupos que são responsáveis pela atividade biológica através do farmacóforo do muscimol, onde os grupos que fazem interação com o receptor GABAA são o grupamentos -NH2, o anel isoxazol, bem como o oxigênio presente a carbonila. Depois foi-se feito modelagem molecular, a qual foi realizada usando a mecânica molecular através do método de PM3 para otimização das estruturas, o método DFT/B3LYP/6-311G (2d,2p) para verificação dos valores de HOMO, LUMO, GAP, potencial de ionização teórico, energia de dissociação de ligação, energia de transferência de hidrogênio e energia de transferência de elétrons, onde verificou-se que o derivado S1 apresentou valores iguais a -7.61 eV, -1.36 eV, -6.25 eV, 205.87.85 kcal/mol, 80.81 kcal/mol, -15.45 kcal/mol e 6.99 kcal/mol, respectivamente. Já o derivado S2 apresentou valores de -6.80 eV, -1.08 eV, 5.72 eV, 198.41 kcal/mol, 77.73 kcal/mol, -18.53 kcal/mol e -0.47 kcal/mol, respectivamente. Ao serem comparados com o GABA, verificou-se que os mesmos são reativos, entre os quais o derivado S2 é mais reativo, apresentando menor valor de GAP, se comparado com o S1, e com os valores de PI, verificou-se que o derivado S1 apresenta menor capacidade doadora de elétrons que o derivado S2, onde a melhor via é pelo mecanismo de doação de hidrogênio. Depois foi realizado a síntese dos derivados regioisômeros com um rendimento para S1 e S2 de 74,08% e 60,42%, respectivamente, além de passarem por caracterização através do ponto de fusão, onde o derivado S1 apresentou ponto de fusão igual a 114,5°C – 115°C e o S2, 182,5°C, mostrando que as moléculas sintetizadas estão puras, já que foram comparados com os dados na literatura. Com esses dados é possível dizer que os derivados do muscimol possuem boa atividade antioxidante por transferência de hidrogênio.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados da associação molecular benzonidazol e metronidazol
(Universidade Federal do Pará, 2018-09-25) COSTA, Fernanda Menezes; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
A Doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, ainda possui altos índices de contágio nos dias atuais, sobretudo, na região Amazônica. Após a contaminação, o ciclo infectivo da doença possui duas fases: aguda e crônica. A fase aguda é, na maioria dos casos, assintomática e tratada com maior eficiência, no entanto, a fase crônica é sintomática e não possui tratamento comprovadamente eficiente. Para tratar a doença, existe apenas um medicamento disponível, o genérico benzonidazol ou Rochagan®, distribuído gratuitamente, que deve ser administrado por 60 dias, aproximadamente. Entretanto, o benzonidazol possui baixa eficiência, conseguindo ser eficaz apenas na fase aguda (assintomática). Além disso, o medicamento costuma causar efeitos colaterais graves nos pacientes clínicos, ocasionando muitas vezes rejeição ao tratamento. A modelagem molecular tem se tornado uma importante ferramenta no planejamento de novos fármacos, utilizando o método DFT para avaliar o potencial de novas potentes moléculas. Nesse sentido, o principal objetivo deste trabalho foi planejar novos derivados utilizando modificações moleculares do benzonidazol e metronidazol para a alteração de sua capacidade redox. Com essa finalidade, foi realizado um estudo teórico de dois derivados do benzonidazol, utilizando associação molecular e o aumento da cadeia. A partir do estudo teórico, esta associação molecular entre o benzonidazol e o metronidazol, pode desenvolver novos derivados menos tóxicos que o benzonidazol. Os dois derivados planejados foram sintetizados em laboratório utilizando as metodologias clássicas de substituição eletrofílica e nucleofílica, esterificação, alquilação e nitração. De acordo com seus valores de HOMO, LUMO, potencial de ionização e afinidade eletrônica, foi possível observar que os compostos nibendazol 1 e nibendazol 2 têm uma capacidade redox inferior quando comparados ao benzonidazol. Os valores de GAP mostraram os derivados são menos reativos que o benzonidazol. Com os gráficos de HOMO e LUMO, mostram que os anéis nitroimidazólicos possuem alta capacidade elétron-retiradora, assim como o grupo benzila possui alta capacidade elétron-doadora. Estas propriedades mudam de acordo com a posição do grupo metil ou do átomo de nitrogênio no anel azólico dos compostos derivados.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados relacionados ao piroxicam
(Universidade Federal do Pará, 2019-12-09) OTA, Sirlene Sayuri Barros; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O piroxicam é um fármaco pertencente do grupo dos oxicams, derivado de ácidos fenólicos, fazendo parte da classe dos AINEs. Apesar de não ser o medicamento de primeira escolha em alguns tratamentos, o fármaco é indicado no tratamento de distúrbios musculoesqueléticos agudos, dor pós-traumática e pós-operatória, artrite reumatoide e osteoartrite, dismenorreia primária, endometriose e cisto hemorrágico. Assim como os anti-inflamatórios não esteroides o piroxicam é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico por inibição reversível competitiva da atividade das COXs, com certa predominância para inibir a atividade da COX-2. A foto sensibilidade é um dos efeitos adversos causados pelo fármaco, sendo observada em cerca de 1% dos pacientes. Além disso, várias técnicas têm sido usadas para melhorar a estabilidade do piroxicam sem diminuir o seu potencial. Dessa forma, o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar derivados mais estáveis relacionados com a fototoxicidade do fármaco de estudo. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO) e potencial de ionização (PI), assim como os cálculos dos índices de reatividade (Mulliken, CHELPG e Fukui) foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os derivados propostos foram sintetizados através de reações clássicas, tais como esterificação e substituição nucleofílica e estão em processo de purificação. Os resultados dos valores de HOMO e LUMO mostraram que a molécula D4 apresenta uma melhor distribuição eletrônica, com o segundo menor valor de HOMO e o maior valor de LUMO, podendo ser considerada a mais estável. A molécula D6 mostrou ser o derivado mais reativo e isso pode ser explicado pela presença de duas hidroxilas no anel naftaleno do derivado, influenciando na reatividade da molécula. Com base nos valores de GAP, o derivado nitrado (D2) apresentou menor valor (3,36 eV), indicando alta reatividade. Já a molécula D4 foi a que apresentou maior valor de GAP, confirmando sua estabilidade. Na análise das cargas de Mulliken, CHELPG e Fukui do piroxicam, observou-se diferenças na orientação de substituição, e isso ocorreu, provavelmente, pela diferença de cálculos realizados para cada índice. Nos resultados teóricos do estudo de reatividade química usando UV-Vis, o piroxicam e seu derivado naftalênico mostraram perfis completamente diferentes, referentes ao seus três principais picos, sendo o mais expressivo no sistema C=C, indicando que no sistema benzothiazine ele funciona como um alceno reativo, após absorção de energia. Dessa forma, a modificação molecular pelo sistema naftaleno apresentou um composto com maior estabilidade química e menor reatividade
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, síntese e aplicações de derivados naftosalicílicos como antioxidantes
(Universidade Federal do Pará, 2017-08-30) BARROS, Valéria Araújo; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/ 0000-0003-4072-7573
Os derivados de salicilatos são aplicados com sucesso como analgésicos, antitérmicos, anti-inflamatórios e na prevenção do câncer, principalmente de colón retal. Reduzem os riscos de muitas doenças associadas com a idade avançada. No entanto, apresentam efeitos adversos principalmente os eventos gastrintestinais que estão relacionados com seu principal constituinte ácido acetilsalicílico, assim como também os aspectos que abrangem sua estabilidade química e afinidade pelos receptores biológicos. O objetivo do trabalho é o planejamento, síntese e aplicações de derivados naftaleno-salicílicos como antioxidantes. Um estudo teórico dos doze compostos estudados foi realizado. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como dos orbitais de fronteira HOMO e LUMO, potencial de ionização (PI), energia de dissociação de ligação fenólica (EDLOH) e contiribuição das densidades de spin foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian, através da teoria do funcional de densidade (DFT), no nível B3LYP/6-31G(d,p). Alguns destes compostos foram sintetizados usando métodos clássicos. Os resultados mostraram que tanto a presença de uma hidroxila adicional quanto a substituição do anel benzeno por naftaleno aumentam a capacidade antioxidante na mesma proporção, com pequenas variações entre derivados ácido, éster e amida. Um efeito sinérgico foi observado quando ambos estão presentes, produzindo as moléculas mais potentes. Além disso, os cálculos de densidade de spin indicaram que um caminho regioseletivo pode ser obtido a partir de derivados monohidroxilados, com alta possibilidade de gerar in vitro derivados dihidroxilados preferencialmente na posição para relativa ao grupo fenólico, através de reações enzimáticas ou não enzimáticas. Finalmente, a presença do anel naftaleno em substituição ao anel benzeno aumenta tanto a reatividade quanto a estabilidade química de intermediários do tipo quinona, as quais podem explicar o modo como estes compostos poderiam atuar nos mecanismos preventivos e tratamento do câncer. As atividades anticancer e anti-inflamátoria ainda estão sendo realizadas para alguns dos compostos sintetizados.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, síntese e avaliação dos derivados da edaravona quanto à atividade antioxidante
(Universidade Federal do Pará, 2018-03-28) AIRES, Wanessa Castilho; OLIVEIRA, Karen Renata Matos; http://lattes.cnpq.br/3032008039259369; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/ 0000-0003-4072-7573
A edaravona é um fármaco liberado no mercado japonês, indicado no tratamento e prevenção de acidente vascular cerebral, relacionados a isquemia. Sua ação decorre de sua capacidade sequestradora dos radicais livres liberados no evento isquêmico. No entanto, seu uso acarreta efeitos toxicológicos renais. Portanto, neste presente trabalho, um novo derivado bioisostérico da edaravona foi proposto, pela mudança do anel pirazolona para indolona. A capacidade antioxidante foi determinada através de métodos computacionais. Os cálculos foram realizados no programa Gaussian, através do método B3LYP, com conjunto de bases 6-31G(d,p), implementado no programa Gaussian. A atividade antioxidante foi prevista a partir do HOMO, LUMO, Gap, potencial de ionização (PI) e energia da dissociação de ligação (EDL). Os cálculos indicaram que os compostos análogos apresentaram maiores valores de ClogP comparados à edaravona, indicando maior facilidade em ultrapassar as barreiras biológicas com maior caráter lipossolúvel. Também foi constatado que derivado, denominado imidazona, apresentou maior potencial como antioxidante que a edaravona. A presença da metila na posição 2 do anel heterocíclico foi determinante para a formação de estruturas de ressonância mais estáveis para a forma semiquinona. Todos os novos derivados propostos se mostraram extremamente promissores com capacidade antioxidante superior a edaravona.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, Síntese, Avaliação das Propriedades Teóricas de orto-Regioisômeros Substituídos do Paracetamol
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-28) MORAIS, Roberto Barbosa de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Atualmente, o paracetamol é um dos medicamentos que está disponível em todos os países do mundo e pode ser adquirido sem prescrição médica. Além disso, é considerado um dos fármacos mais utilizado no mundo, pois, é de baixo custo e de fácil acesso, e pode ser usado a partir do nascimento a idade adulta. Tal como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) o paracetamol é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico sob condições específicas por inibição da ciclooxigenase (COX). Mesmo sendo considerado seguro em doses terapêuticas, o paracetamol tem uma toxicidade atribuída à um de seus intermediários metabólico chamado N-acetil-p imina-benzoquinona (NAPQI), produzido através de enzimas presentes no citocromo P450 (CYPE21). Dessa forma o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar possíveis atividades antinociceptiva e antipirética de análogos do paracetamol, ortacetamol e seus derivados visando obter um derivado menos tóxico. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO), potencial de ionização (PI), energia de dissociação da ligação fenólica (EDLOH) e densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os resultados dos valores de EDLOH e os respectivos valores de energia de dissociação da ligação amídica (EDLNH), entre outros parâmetros eletrônicos observados mostraram que a mudança da hidroxila para a posição orto aumenta a estabilidade da molécula possivelmente por uma quelação definida por uma ligação de hidrogênio da amida com o radical fenoxil. Diante desses resultados é possível que os compostos de menores energia de EDLNH possa ser menos tóxico já que pode dificultar a ação da CYP na oxidação para formar intermediários tóxicos. Um derivado clorado foi proposto e sintetizado e está em fase de avaliação biológica. O ortacetamol teve ação antioxidante mais potente que o paracetamol e suas propriedades experimentais estão de acordo com os valores teóricos. Concluimos então que, o ortcetamol pode ser um potencial candidato bioativo mais seguro que o paracetamol.

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