Hybrid computational approach with gnina and molecular dynamics in the search for inhibitors against marburg virus

A modelagem molecular tornou-se uma ferramenta crucial no estudo de interações entre fármacos e alvos virais, permitindo a previsão de mecanismos de ligação e potenciais aplicações terapêuticas. Neste contexto, quatro fármacos foram examinados: Ivermectina, Nafamostat, Lopinavir e Remdesivir, com potenciais interações com o vírus Marburg (MARV) e exibindo características interativas eficazes, sugerindo uma forte possibilidade de serem reaproveitados na abordagem terapêutica contra o MARV. A eficácia dessas interações foi avaliada por meio de docking molecular, que calcula as posições dos ligantes ao redor da proteína alvo e as mede pela energia de ligação. Os resultados forneceram energias de ligação pela GNINA que usa Rede Neural Convolucional variando de -8,74 kcal/mol a -10,54 kcal/mol para Ivermectina, -7,37 kcal/mol a -10,46 kcal/mol para Lopinavir, -7,16 kcal/mol a -10,00 kcal/mol para Nafamostat e -6,56 kcal/mol a -9,59 kcal/mol para Remdesivir. Os complexos moleculares identificados nas simulações de docking, juntamente com suas respectivas afinidades de ligação, demonstraram o estabelecimento de interações entre aminoácidos na região catalítica das estruturas macromoleculares e os compostos farmacológicos. Além disso, analisamos a distribuição do potencial eletrostático para identificar áreas promissoras de ataque viral. Abordagens de simulação de dinâmica molecular foram aplicadas, com foco nos componentes estruturais do vírus, mais precisamente a Glicoproteína Transmembrana, as proteínas VP24, VP35, VP40 e a Nucleoproteína. Utilizando os módulos GROMACS 2025, os resultados demonstraram que os ligantes — os fármacos testados Ivermectina, Nafamostat, Lopinavir e Remdesivir — mantiveram características interativas ao longo do tempo. A partir das simulações de dinâmica molecular, dados de desvio quadrático médio (RMSD) de posições atômicas foram obtidos, fornecendo intervalos variando de 0,25 a 2,0 Å para Ivermectina, 0,25 a 2,37 Å para Lopinavir e 0,25 a 7,0 Å para Nafamostat. Valores abaixo de 2–3 Å sugerem boa integridade estrutural e interações estáveis ao longo da simulação. Nos resultados obtidos por meio da dinâmica molecular, as ligações de hidrogêni intermoleculares apresentaram diferenças significativas quando comparadas aos dados de RMSD exibindo variações no número de ligações de hidrogênio durante a simulação. Essas variações foram influenciadas pela aproximação do ligante, que ajuda a eliminar conformações não naturais durante o ajuste. As análises de ligações de hidrogênio demonstraram que os aminoácidos localizados na região ativa de VP40 estabeleceram interações significativas com os três fármacos. A Ivermectina interagiu mais intensamente com VP24 e VP30. O Lopinavir interagiu com GP2, VP24 e VP30. O nafamostato apresentou um alto número de ligações de hidrogênio com todas as proteínas. A reutilização desses medicamentos contra o MARV pode levar a antagonistas virais candidatos, os quais, se confirmados por estudos experimentais, podem contribuir para a redução da mortalidade causada pelo MARV.