Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular - PPGQMMM/ICS

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Acesso aberto (Open Access)
Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe
(Universidade Federal do Pará, 2020-02-28) SANCHES, Vitor Hugo da SIlva; SANTOS, Cleydson Breno Rodrigues dos; http://lattes.cnpq.br/4851715640991871; https://orcid.org/0000-0002-0271-335X
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Assim, realizou-se um estudo de triagem virtual baseado no ligante Imatinibe, com pose cristalográfica definida, depositada sob código PDB ID 1IEP. Foram utilizadas seis bases de dados comercias para seleção de moléculas, por meio do software ROCS (similaridade por forma) e EON (similaridade eletrostática), seguidas de predição farmacocinéticas e toxicológicas in silico, resultando em 9 estruturas com valores satisfatórios, comparados com o Imatinibe, que foram submetidas a estudo de predição de atividade biológica via servidor online PASS Prediction, resultando em duas estruturas com valores de Probabilidade de ser “ativo” (Pa) para atividade de inibição a proteína quinase, sendo as moléculas LMQC01 (Pa= 0,457) e LMQC04 (Pa= 0,658), selecionadas para estudo de docking molecular. Utilizou-se a interface gráfica Pyrx 0.8, para avaliar as prováveis interações com os resíduos de aminoácidos e a afinidade de ligação as estruturas com o sítio ativo BCR-ABL, resultando em -8.6Kcal/mol-1 para a estrutura LMQC01 e -12.2Kcal/mol-1 para LMQC04, sendo que a estrutura LMQC04 alcançou valor superior a afinidade de ligação experimental do imatinibe (-11.18Kcal/mol-1), sendo este selecionado como fármaco promissor para estudos posteriores.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo teórico da reação de metilação da proteína lisina metiltransferase (pkmt)
(Universidade Federal do Pará, 2019-10-09) GOMES, Guelber Cardoso; LIMA, Anderson Henrique Lima e; http://lattes.cnpq.br/2589872959709848; https://orcid.org/0000-0002-8451-9912; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517
O câncer é um dos principais alvos na pesquisa acadêmica e seu entendimento está relacionado à regulação genica através da metilação das histonas. A proteína G9a é a responsável pela metilação da Lisina 9 da histona 3 (H3K9), a qual pode realizar uma ou duas metilações neste resíduo específico. Desta forma, foi utilizado técnicas computacionais para descrever esta reação através de simulação QM/MM usando as técnicas de SEP, PMF no programa Dynamo e o mecanismo no programa AMBER com os métodos AM1, AM1D, PM3, PM6 e RM1 determinando o melhor método e os parâmetros para descrever a reação. Os resultados mostram que a reação para a desprotonação da Lisina 9 apresentou melhores valores no programa Amber18, ficando próximo do esperado através de uma transferência direta da Lisina 9 para a Tirosina 1154 com o método RM1 e barreira de energia de 27,15 kJ/mol. A transferência do grupo metil da molécula de SAM para a Lisina 9 mostrou que o método PM6 utilizando a técnica de PMF do programa Dynamo apresentou uma barreira de energia de 72,80 kJ/mol o qual é próximo ao obtido através dos dados experimentais.
Acesso aberto (Open Access)
Estudo teórico das interações entre inibidores da inha, enoil acp redutase do mycobacterium tuberculosis
(Universidade Federal do Pará, 2017-09-29) BAHIA, Jeann Ricardo da Costa; CARNEIRO, Agnaldo da Silva; http://lattes.cnpq.br/8915348778787525
A Isoniazida é o profármaco sintético mais antigo, barato e efetivo da primeira linha de tratamento da Tuberculose. Ela deve ser ativada pela catalase-peroxidase do Mycobacterium tuberculosis, KatG, que produz um aduto isonicotinoil-NADH, INNADH, o qual se dirige a proteína Enoil-ACP redutase do M. tuberculosis, InhA, a fim de interromper a cadeia de síntese de ácidos micólicos. A resistência a isoniazida, isolada ou combinada a outras drogas é uma das formas mais comuns de tuberculose resistente e representa uma ameaça ao controle dessa doença. Nesse contexto, o triclosan (TCL) surge como uma alternativa de inibidores da síntese de ácidos micólicos, já que ele também é específico da InhA. Este estudo visa avaliar as interações de inibidores da InhA através da Simulação de Dinâmica Molecular (DM) e propor possíveis novos inibidores para essa enzima. O sistema utilizado neste trabalho foi captado a partir do banco de dados PDB, código 4TRO. Foram avaliados 8 ligantes, NADH, INNADH, e os derivados do TCL, P31, P41, P52, P61, P72 e P80. Na região inferior do sítio ativo da InhA foram mais frequentes empilhamentos de carga π feitos por PHE41 e PHE97 com os ligantes NADH, INADH, P80, P31, P72, entretanto P41 fez uma ligação de hidrogênio (LH) com a PHE41. Na região central do sítio ativo, resíduos como A GLY96, SER20 e ILE21 fizeram LH com NADH, INNADH, P31, P41 e P80. Em relação a região superior do sítio da InhA. A PHE149 realizou EC-π com o INNADH e P41. Já no P31 foi uma LH com este resíduo e no P80 as energias são favoráveis para interação. As energias livres de cada sistema apresentadas por ordem decrescente, são INNADH (-72,038 kcal/mol), P80 (-45,841 kcal/mol), NADH (-41,463 kcal/mol), P41 (-40,178 kcal/mol), P31 (-31,807 kcal/mol), P72 (-30,614 kcal/mol), p52 (-19,475 kcal/mol) e P61 (-12,297 kcal/mol). Estes resultados destacam P80 e P41 como candidatos promissores a inibidores da síntese de ácidos micólicos de M. tuberculosis, já que ser perfil energético é competitivo aos valores mostrados pelo NADH.
Acesso aberto (Open Access)
Intercalação de ácido caféico em hidróxido duplo lamelar pelo método de troca iônica: novas formulações leshimanicida
(Universidade Federal do Pará, 2018-03-28) VALENTE, Jeovan do Espirito Santo; MENESES , Carla Carolina Ferreira; http://lattes.cnpq.br/3165259533988836; ALVES, Claudio Nahum; http://lattes.cnpq.br/8315600067791313; https://orcid.org/ 0000-0001-6576-4229
Os sistemas de liberação controlada de fármacos exibem inúmeras vantagens em relação aos de liberação tradicionais, como permitir o uso do fármaco em menores concentrações, maior eficiência e a minimização de efeitos colaterais. A melhora no desenvolvimento de liberação controlada de fármacos depende principalmente da escolha de um suporte adequado capaz de controlar a liberação da droga de forma eficaz. Desta forma, o uso de determinados materiais híbridos inorgânicos, tal como os hidróxidos duplos lamelares (HDL), são de grande interesse devido às suas propriedades. O Ácido caféico (AC), proveniente de diversas fontes naturais, apresenta diferentes atividades biológicas, dentre as quais, destaca-se a leishmanicida. No entanto, o AC apresenta baixa estabilidade física e química, e seu efeito biológico está relacionado a altas concentrações, por isso, torna-se um promissor candidato para sistemas de liberação controlada de fármacos. Neste trabalho, a metodologia de troca iônica foi utilizada para a intercalação de moléculas de ácido caféico (AC) entre as camadas de HDL/MgAl. Isto, objetivando a obtenção de formulações de AC mais estáveis em relação ao fármaco livre. Caracterizações físico-químicas foram usadas para análise da estrutura e morfologia dos compostos híbridos obtidos, tais como DRX, FT-IV e MEV.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação computacional de bromo-ariloxi-2-acetamida etil-benzimidazólicos como inibidores não-peptídicos da proteinase cruzaína de trypanosoma cruzi
(Universidade Federal do Pará, 2017-11-17) FERREIRA, Fábio Jorge de Nazaré; ALENCAR, Nelson Alberto Nascimento de; http://lattes.cnpq.br/3035968396241810; https://orcid.org/ 0000-0002-5763-7024; CARNEIRO, Agnaldo da Silva; http://lattes.cnpq.br/8915348778787525
A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, transmitida por insetos conhecidos no Brasil como barbeiros. Na região amazônica, estudos têm mostrado que a contaminação por via oral tem sido frequente. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Chagas - o Benzonidazol (Rochagan R , Roche) e o Nifurtimox (Lampit R , Bayer) - têm demonstrado uma eficiência limitada e severos efeitos colaterais. A cruzaína é uma enzima presente em todos os estágios do ciclo de vida do T. cruzi e é a mais abundante da família da papaína de cisteíno proteases encontradas no parasito, sendo um alvo enzimático promissor para o planejamento e desenvolvimento de inibidores contra a doença. Inibidores não-peptídicos que ligam não covalentemente à enzima foram sintetizados e avaliados biologicamente in vitro e in vivo por Ferreira e colaboradores (2014) análogos do composto líder (cristalografado) 8D (ou B95), obtendo uma série de compostos ativos, dos quais os mais potentes são: 8K, 8L e 8R. Este trabalho investigou as potenciais interações e energias da cruzaína (código PDB: 3KKU) complexadas com estes quatro ligantes por meio de ferramentas computacionais, a fim de ajudar a elucidar sua potencial atividade na inibição nesta enzima. O protocolo computacional (parâmetros, topologias, coordenadas, minimizações, termalizações e produções) foi o mesmo para cada sistema. Na etapa final de produção de dinâmica molecular (DM), cada sistema foi simulado por um período de 100 ns, aos quais foram analisados os valores de estabilidade do desvio da raiz média quadrática (RMSD) da enzima e a mudança acentuada na conformação do ligante 8L. Também foi avaliada a qualidade da simulação por meio de gráficos de energia potencial, cinética e total, volume e temperatura. Foram analisadas interações de ligações de hidrogênio dos ligantes com alguns resíduos de aminoácidos pertencentes ao sítio catalítico. Tem como destaque, a interação entre o ASP161 e o ligante 8R, sendo ratificado pela decomposição de energia por resíduo mostrando que o ASP161 tem a melhor contribuição. Em termos de energia livre de ligação, o ∆Gtotal segue a tendência experimental, apontando o ligante 8R como o mais favorável à reação apresentando valor teórico de -30,04 kcal.mol−1. Esta espontaneidade da reação é ratificada por meio dos valores obtidos com o método SIE, cujo valor teóricofoi de -7,54 kcal.mol−1. Os resultados deste trabalho devem favorecer a otimização do composto 8R ou desenvolvimento de uma série de análogos desta molécula a fim de se utilizar como possível fármaco para o tratamento da doença de Chagas.
Acesso aberto (Open Access)
Investigação teórica da síntese de mdma a partir do safrol e estudo da atividade de anfetaminas via qsar
(Universidade Federal do Pará, 2018-03-28) COSTA, Miony Carolina Cardoso; MACEDO, Luiz Guilherme Machado de; http://lattes.cnpq.br/3809730482457606; https://orcid.org/ 0000-0002-8257-5662
As anfetaminas são fármacos que estimulam o sistema nervoso centra. Elas provocam o aumento das capacidades físicas e psíquicas e são substâncias simpatomiméticas que têm a estrutura química básica de beta-fenetilamina. É também um fármaco que pode ser produzido a partir de reagentes de fácil acesso. Sua síntese é feita na maioria das vezes em laboratórios clandestinos de baixo custo e seu consumo é um problema de saúde pública. No presente trabalho foi investigada a reação de síntese de MDMA, a partir do Safrol, a qual ocorre em duas etapas: primeiro uma adição via halogenidreto, seguido de uma substituição nucleofílica. As propriedades termodinâmicas da reação do Safrol foram investigadas, e os espectros de RMN, UV-vísivel, IR do reagente, intermediário e produto são apresentados. Também é sugerida uma rota alternativa de síntese de maior rendimento. Para os cálculos de estrutura eletrônica foi utilizado o método DFT com diferentes funcionais e conjuntos de bases a fim de se obter resultados com precisão química (CBS-QB3) ou com o mínimo de desvio numérico com relação aos valores experimentais. Por fim, foi realizado o estudo do QSAR de 30 derivados da anfetamina e da molécula do MDMA, pois de acordo com a literatura apresenta atividade biológica, sendo que foi determinado um R2 (quadrado do coeficiente de correlação) próximo de 0,866 e Q2 (quadrado do coeficiente de correlação da validação cruzada) próximo de 0,74, esses dois valores, confirmam a alta variabilidade e previsibilidade do modelo.
Acesso aberto (Open Access)
Modelagem molecular de inibidores da enzima tirosinase
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-21) MARTINS, Lucas de Sousa; SILVA, José Rogério de Araújo; http://lattes.cnpq.br/0925631339396542; https://orcid.org/0000-0003-2310-5107
A enzima Tirosinase (TYR), responsável pela catálise das etapas iniciais da melanogênese em vários organismos, está relacionada a diversos problemas de saúde de ordem cutânea em seres humanos. Dentre os quais destacam-se: a hiperpigmentação, melasma e o câncer de pele, nas formas não melanômica e melanoma maligno. Em geral, estas disfunções são tratadas com substâncias despigmentantes cutâneas, baseadas na inibição da enzima TYR. Porém, muitas destas substâncias onde destaca-se o ácido kójico (AK), apresentam efeitos colaterais acentuados. Tais fatores tornam a TYR um interessante alvo biológico no planejamento e desenvolvimento de protótipos à fármacos. Neste estudo, investigouse alguns potenciais inibidores da enzima TYR, em particular o AK e moléculas análogas, assim como, a Tropolona e alguns derivados de benzaldeído, relacionados estruturalmente aos substratos naturais da TYR (L-Tirosina e L-Dopa), utilizando as técnicas de Docagem Molecular, Dinâmica Molecular (DM) e o método LIE (Linear Interaction Energy), usado para calcular a energia livre de ligação dos sistemas. Especificamente aplicação da Docagem Molecular definiu o modo de ligação dos inibidores no sítio da TYR, sendo possível quantificar as interações ocorrentes nos sistemas. As simulações por DM, exibiram o comportamento da enzima com diferentes inibidores e a forma como esses agem quando complexados com a enzima TYR, utilizando-se na simulação um modelo dummy atom de cobre. Sendo assim, os resultados do LIE mostraram concordância com os resultados experimentais, obtendo um R2 de 0,91 em uma regressão linear LIE vs Experimental, e isso possibilitou analisar as estimativas energéticas por resíduo da enzima em relação aos inibidores, onde percebeu-se que a Tropolona, AK, MOL2 e MOL3 fazem interações diretas com resíduos importantes para o sítio ativo da TYR. Assim sendo, os resultados alcançados neste trabalho contribuem de maneira significativa para a ciência a cerca a inibição da enzima TYR, ajudando no combate aos males provenientes de irregularidades no ciclo de produção de melanina nos organismos.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento de inibidores da enzima 3-deoxy-D manooctulosonato 8-fosfato Sintase (KDO8PS): um novo alvo para tratamento de infecção bacteriana
(Universidade Federal do Pará, 2019-07-23) ARAÚJO, Jessica de Oliveira; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/0000-0001-7270-1517; LIMA, Anderson Henrique Lima e; http://lattes.cnpq.br/2589872959709848; https://orcid.org/0000-0002-8451-9912
As bactérias podem ser distintas em dois grupos através da técnica de Gram, onde pode-se diferenciar bactérias Gram positivas e Gram negativas, as principais diferenças entre esses organismos se dão pela estrutura da parede celular, seus componentes e suas funções. O caso de bactérias Gram-negativas é mais preocupante devido ao surgimento de cepas resistentes a vários antibióticos. O lipopolissacarídeo (LPS) é um componente da membrana externa de bactérias Gram negativas responsável pelas manifestações tóxicas como inflamações. O 3-deoxy-D manno-octulosonato (KDO) é um componente do sítio do núcleo interno de LPS essencial para sua formação. A reação para produção de KDO requer dois substratos, o fosfoenolpiruvato (PEP) e D-arabinose 5-fosfato (A5P), catalisada pela 3-Deoxy-D manno-octulosonato de 8-fosfato sintase (KDO8PS). Essa reação é importante pois desempenha um papel crucial na montagem de LPS. Esta enzima encontra-se em duas formas distintas quanto a dependência da presença ou ausência de íon metálico divalente no sítio ativo. Dentre os vários inibidores da KDO8P sintase, foram selecionados dois com base em suas constantes de inibição (Ki). O mais ativo entre eles tem valor de 0,37 µM em KDO8P sintase de E. coli independente de metal e de 7,9±1,6 µM para KDO8P sintase independente de metal em N. meningitidis. esses valores de Ki são aproximadamente de 2 a 3 vezes maiores do que os valores de Km para o PEP que também foram utilizados neste trabalho, além de um terceiro inibidor hipotético que combina as principais características dos inibidores já descritos pela literatura. Nesta pesquisa, foram utilizadas técnicas de modelagem por homologia, Docking molecular, Dinâmica Molecular e Energia Livre de Ligação com os métodos MMGBA, MMPBSA, SIE e Decomposição de energia por resíduo para analisar o modo de acoplamento desses ligantes e do substrato PEP. Com os resultados obtidos foram analisadas as principais interações que esses ligantes realizam e o comportamento molecular, tanto dos ligantes como da proteína. Portanto, foram obtidos valores de energias livre de ligação mais favoráveis para os complexos formados com o ligante BPH1 com os três métodos -96.07 Kcal/mol com MMGBSA, -107,09 Kcal/mol com MMPBSA e -13,53 com SIE e observou-se que estes complexos realizam um número maior de interações efetivas. Assim, sugere-se que o ligante BPH1 tem um excelente potencial de inibição da atividade catalítica da enzima KDO8P sintase responsável pela produção de KDO, componente essencial de LPS para formação da membrana externa de bactérias Gram-negativas.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento e síntese de novos derivados da associação molecular benzonidazol e metronidazol
(Universidade Federal do Pará, 2018-09-25) COSTA, Fernanda Menezes; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
A Doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, ainda possui altos índices de contágio nos dias atuais, sobretudo, na região Amazônica. Após a contaminação, o ciclo infectivo da doença possui duas fases: aguda e crônica. A fase aguda é, na maioria dos casos, assintomática e tratada com maior eficiência, no entanto, a fase crônica é sintomática e não possui tratamento comprovadamente eficiente. Para tratar a doença, existe apenas um medicamento disponível, o genérico benzonidazol ou Rochagan®, distribuído gratuitamente, que deve ser administrado por 60 dias, aproximadamente. Entretanto, o benzonidazol possui baixa eficiência, conseguindo ser eficaz apenas na fase aguda (assintomática). Além disso, o medicamento costuma causar efeitos colaterais graves nos pacientes clínicos, ocasionando muitas vezes rejeição ao tratamento. A modelagem molecular tem se tornado uma importante ferramenta no planejamento de novos fármacos, utilizando o método DFT para avaliar o potencial de novas potentes moléculas. Nesse sentido, o principal objetivo deste trabalho foi planejar novos derivados utilizando modificações moleculares do benzonidazol e metronidazol para a alteração de sua capacidade redox. Com essa finalidade, foi realizado um estudo teórico de dois derivados do benzonidazol, utilizando associação molecular e o aumento da cadeia. A partir do estudo teórico, esta associação molecular entre o benzonidazol e o metronidazol, pode desenvolver novos derivados menos tóxicos que o benzonidazol. Os dois derivados planejados foram sintetizados em laboratório utilizando as metodologias clássicas de substituição eletrofílica e nucleofílica, esterificação, alquilação e nitração. De acordo com seus valores de HOMO, LUMO, potencial de ionização e afinidade eletrônica, foi possível observar que os compostos nibendazol 1 e nibendazol 2 têm uma capacidade redox inferior quando comparados ao benzonidazol. Os valores de GAP mostraram os derivados são menos reativos que o benzonidazol. Com os gráficos de HOMO e LUMO, mostram que os anéis nitroimidazólicos possuem alta capacidade elétron-retiradora, assim como o grupo benzila possui alta capacidade elétron-doadora. Estas propriedades mudam de acordo com a posição do grupo metil ou do átomo de nitrogênio no anel azólico dos compostos derivados.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, síntese e avaliação dos derivados da edaravona quanto à atividade antioxidante
(Universidade Federal do Pará, 2018-03-28) AIRES, Wanessa Castilho; OLIVEIRA, Karen Renata Matos; http://lattes.cnpq.br/3032008039259369; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/ 0000-0003-4072-7573
A edaravona é um fármaco liberado no mercado japonês, indicado no tratamento e prevenção de acidente vascular cerebral, relacionados a isquemia. Sua ação decorre de sua capacidade sequestradora dos radicais livres liberados no evento isquêmico. No entanto, seu uso acarreta efeitos toxicológicos renais. Portanto, neste presente trabalho, um novo derivado bioisostérico da edaravona foi proposto, pela mudança do anel pirazolona para indolona. A capacidade antioxidante foi determinada através de métodos computacionais. Os cálculos foram realizados no programa Gaussian, através do método B3LYP, com conjunto de bases 6-31G(d,p), implementado no programa Gaussian. A atividade antioxidante foi prevista a partir do HOMO, LUMO, Gap, potencial de ionização (PI) e energia da dissociação de ligação (EDL). Os cálculos indicaram que os compostos análogos apresentaram maiores valores de ClogP comparados à edaravona, indicando maior facilidade em ultrapassar as barreiras biológicas com maior caráter lipossolúvel. Também foi constatado que derivado, denominado imidazona, apresentou maior potencial como antioxidante que a edaravona. A presença da metila na posição 2 do anel heterocíclico foi determinante para a formação de estruturas de ressonância mais estáveis para a forma semiquinona. Todos os novos derivados propostos se mostraram extremamente promissores com capacidade antioxidante superior a edaravona.
Acesso aberto (Open Access)
Planejamento, Síntese, Avaliação das Propriedades Teóricas de orto-Regioisômeros Substituídos do Paracetamol
(Universidade Federal do Pará, 2018-12-28) MORAIS, Roberto Barbosa de; BORGES, Rosivaldo dos Santos; http://lattes.cnpq.br/4783661132100859; https://orcid.org/0000-0003-4072-7573
O paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura. Atualmente, o paracetamol é um dos medicamentos que está disponível em todos os países do mundo e pode ser adquirido sem prescrição médica. Além disso, é considerado um dos fármacos mais utilizado no mundo, pois, é de baixo custo e de fácil acesso, e pode ser usado a partir do nascimento a idade adulta. Tal como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) o paracetamol é capaz de inibir a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico sob condições específicas por inibição da ciclooxigenase (COX). Mesmo sendo considerado seguro em doses terapêuticas, o paracetamol tem uma toxicidade atribuída à um de seus intermediários metabólico chamado N-acetil-p imina-benzoquinona (NAPQI), produzido através de enzimas presentes no citocromo P450 (CYPE21). Dessa forma o objetivo deste presente trabalho é planejar, sintetizar e avaliar possíveis atividades antinociceptiva e antipirética de análogos do paracetamol, ortacetamol e seus derivados visando obter um derivado menos tóxico. Os cálculos de propriedades eletrônicas tais como orbital molecular ocupado de maior energia (HOMO), orbital molecular desocupado de menor energia (LUMO), potencial de ionização (PI), energia de dissociação da ligação fenólica (EDLOH) e densidades de spin, foram realizados usando os pacotes Gaussview e Gaussian 2009. Os resultados dos valores de EDLOH e os respectivos valores de energia de dissociação da ligação amídica (EDLNH), entre outros parâmetros eletrônicos observados mostraram que a mudança da hidroxila para a posição orto aumenta a estabilidade da molécula possivelmente por uma quelação definida por uma ligação de hidrogênio da amida com o radical fenoxil. Diante desses resultados é possível que os compostos de menores energia de EDLNH possa ser menos tóxico já que pode dificultar a ação da CYP na oxidação para formar intermediários tóxicos. Um derivado clorado foi proposto e sintetizado e está em fase de avaliação biológica. O ortacetamol teve ação antioxidante mais potente que o paracetamol e suas propriedades experimentais estão de acordo com os valores teóricos. Concluimos então que, o ortcetamol pode ser um potencial candidato bioativo mais seguro que o paracetamol.
Acesso aberto (Open Access)
Simulação computacional do mecanismo catalítico da enzima catecol o-metiltransferase
(Universidade Federal do Pará, 2017-02-16) SILVA, Edson Leandro de Araújo; SILVA, Jerônimo Lameira; http://lattes.cnpq.br/7711489635465954; https://orcid.org/ 0000-0001-7270-1517
Reações de transferência de metil são muito importantes em sistemas biológicos, sendo a enzima catecol O-metiltranferase catalisa a reação de transferência de um grupo metil do substrato S-adenosilmetionina para dopamina. Esta enzima está relacionada com a doença de Parkinson que trata-se de uma doença neurodegenerativa que afeta de 7 a10 milhões de pessoas da população mundial, principalmente a parcela com mais de 60 anos. Devido a importância da reação catalisada por esta enzima, ferramentas computacionais em conjunto com métodos da mecânica quântica foram utilizadas para o estudo do mecanismo de reação da transferência de metil da S-adenosilmetionina para dopamina. Neste estudo, a presença ou não do íon Mg2+ na reação e mudanças na estrutura da dopamina para catecol e fenol foram levadas em consideração a fim de propor a região quântica mais adequada para futuros trabalhos de simulação no meio enzimático. Os métodos utilizados incluem o método semiempírico PM6, o ab initio DFT e o de perturbação MP2, onde o primeiro método apresentou destaque na descrição de todas as reações estudadas. A reação com o catecol no solvente apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 18,62 kcal/mol (PM6); 9,91 kcal/mol (DFT); 14,44 kcal/mol (MP2). A presença do íon Mg2+ na mesma reação com o catecol apresentou os seguintes valores de barreiras de energia: 24,55 kcal/mol (PM6); 15,99 kcal/mol (DFT); 17,39 kcal/mol (MP2). O modelo de solvatação PCM foi usado com o intuito de estudar a reação de referência na água do sistema enzimático e analisar as barreiras de energia da reação na água e comparar com barreiras obtidas no gás.
Acesso aberto (Open Access)
Usando a dinâmica molecular para avaliar o impacto que as mutações na protease do HIV-1 produzem na interação da proteína com o antirretroviral darunavir
(Universidade Federal do Pará, 2019-03-29) CUNHA, Karoline Leite; BARROS, Carlos Augusto Lima; http://lattes.cnpq.br/8902921733540173
O surgimento de cepas resistentes aos fármacos utilizados na terapia antirretroviral cresce de forma alarmante em escala global. Os antirretrovirais utilizados no tratamento de primeira e segunda linha do HIV são os que mais possuem relatos de casos de cepas resistentes. Os inibidores da protease são uma classe de drogas antirretrovirais que possui participação fundamental nos esquemas de tratamento da AIDS. Além do surgimento da resistência aos IPs utilizados nos esquemas usuais de tratamento, já existem relatos de resistência o Darunavir, um inibidor da protease usado no tratamento de resgate terapêutico em casos de pacientes que já apresentam falha no tratamento inicial e resistência comprovada. Portanto, este trabalho tem por objetivoavaliar, identificar e quantificar as mutações na protease do HIV-1 3UCB, bem como avaliar, por meio de simulações de dinâmica molecular, o impacto que as mutações produzem na interação a 3UCB e o seu ligante darunavir quando comparados com a protease do HIV-1 nativa 4LL3 complexada ao mesmo ligante. Os resultados obtidos neste estudo mostraram que a protease do HIV-1 mutante 3UCB apresentou um perfil de ligação ligeiramente mais estável que complexo da protease do HIV-1 nativa 4LL3, com resultados de energia livre de ligação -68,77 e -64,62kcal/mol, respectivamente.

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