Avaliação da atividade antineoplásica dos fármacos metformina e mebendazol isolados e em associação em linhagem celular de câncer

O câncer gástrico será responsável por 782.685 óbitos em todo o mundo no ano de 2018, sendo a quinta causa mais comum de câncer no mundo e a quarta no Brasil. Por não apresentar sintomas patognomônicos, o diagnóstico do câncer gástrico acontece de forma tardia na maioria dos casos. Além disso, esta doença é amplamente resistente à quimioterapia citotóxica e à radioterapia, sendo a cirurgia de ressecção o tratamento que oferece maior potencial de cura. O adenocarcinoma é o subtipo de câncer de estômago mais comum, com incidência superior a 90%. Os fatores de risco para esta patologia são múltiplos e incluem aspectos genéticos, ambientais e alimentares. Os fármacos metformina e mebendazol, hoje utilizados nos tratamentos da diabetes e infecções parasitárias, respectivamente, apresentaram efeitos antineoplásicos em estudos de vários tipos de câncer. Para a metformina, foram descritos diversos possíveis mecanismos de ação anticâncer, entre eles a ativação da via LKB1/AMPK/mTOR. Já o mebendazol impede a polimerização tubulinas, inibindo o crescimento e o poder de invasão das células cancerígenas. Sendo assim, o presente estudo tem como objetivo a avaliação do efeito da metformina e do mebendazol conhecidos por seus potenciais efeitos antineoplásicos e baixa toxicidade, de forma isolada e em associação na linhagem AGP01 (estabelecida a partir de células neoplásicas presentes no líquido ascítico de um indivíduo com câncer gástrico do tipo intestinal). Para este fim, foram realizados os seguintes testes in vitro: citotoxicidade do MTT, avaliação de viabilidade/apoptose e necrose, análise de ciclo celular e ensaio de migração. A metfomina apresentou CI50 de 6,2mM e o mebendazol CI50 de 300nM administrados isoladamente, ao serem combinados houve um efeito sinérgico com novos valores de CI50 de 1,8mM e 88nM, respectivamente. Na migração celular a metformina inibiu a migração a partir do tempo de 12h e o mebendazol a partir do tempo de 24h, a combinação dos fármacos não demonstrou alteração no tempo de inibição, porém aumentou a confiabilidade do teste. Os fármacos mebendazol e metformina induziram a morte celular por apoptose e impediram a progressão do ciclo celular, aumentando a porcentagem de células na fase G1/G0 e diminuindo a porcentagem de células na fase S e G2/M. estes dados confirmam, ao menos em parte, os efeitos antineoplásicos destes fármacos.